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【35under35】王燎博士： 7011文献解读

06月26日

作者：王燎

医院：山西白求恩医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王燎

山西白求恩医院淋巴肿瘤科主治医师博士

主持省级课题1项，参与多项国家级项目
山西省科技创新人才团队成员
以第一作者或共同一作在Nature cell biology、Cancer Biology & Medicine及中华血液学杂志等发表论文

ASCO 解读文献

Abstract 7011
SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatmentnaive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL)

SEQUOIA 试验 C 组 5 年随访：泽布替尼单药一线治疗 del(17p)初治 CLL/SLL

摘要

研究背景

泽布替尼（Zanubrutinib）是一种新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK 抑制剂），已获批用于包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在内的 5 项适应症。SEQUOIA 研究（临床试验编号：NCT03336333）的初步结果显示，在中位随访 26.2 个月时，对于无 del(17p)的初治（TN）CLL/SLL 患者，与苯达莫司汀+利妥昔单抗（B+R）方案相比（A 组和B 组），泽布替尼经独立审查委员会评估具有更优的无进展生存期（PFS）；在伴有 del(17p)的患者（C 组）中也观察到了高总缓解率（ORR）和 PFS 获益。此外，A 组的 5 年随访数据证实了持久的 PFS 获益，其预估的 54 个月和 60 个月 PFS 率分别为 80%和 76%。本文报告的是 SEQUOIA 研究 C 组（伴有 del(17p)的患者）在约 5 年随访期（数据截止日期：2024 年 4 月 30 日）后的更新结果。

研究方法

C 组是 SEQUOIA 研究中伴 del(17p)患者的非随机队列，接受泽布替尼单药治疗。评估了研究者判定的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）以及安全性/耐受性。不良事件（AE）的记录持续至疾病进展或开始下一线治疗。

研究结果

2018 年 2 月至 2019 年 3 月期间，共入组 111 例伴 del(17p)的初治患者接受泽布替尼治疗。中位年龄为 71 岁（范围：42-87 岁），79 例（71%）为男性，67 例（60%）为 IGHV 未突变型，47 例（42%）同时存在 del(17p)和 TP53 突变。中位随访时间为 65.8 个月（范围：5-75 个月），中位 PFS 尚未达到。预估的 60 个月 PFS 率为 72.2%（62.4%-79.8%），校正新冠肺炎(COVID-19)相关影响后为 73.0% （63.3%-80.6%）。中位 OS 亦尚未达到。预估的 60 个月 OS 率为 85.1%（76.9%- 90.6%），校正 COVID-19 相关影响后为 87.0%（79.0%-92.1%）。ORR 为 97.3%，完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率为 18.2%。62.2%的患者仍在继续接受泽布替尼治疗。治疗中止的最常见原因为 AE 和疾病进展（分别占 17.1%和 15.3%）。特别关注的不良事件（AEI）包括：任意级别的感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少症（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少症（8%）以及房颤/房扑（7%）。≥3 级 AE 包括：感染（33%）、中性粒细胞减少症（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）以及血小板减少症（2%）。

研究结论

本次 SEQUOIA 研究的 5 年随访数据显示，泽布替尼在伴 del(17p)的初治高危患者中的疗效得以持续，患者继续展现出与不伴 del(17p)的随机队列患者（A 组）一致的 PFS 获益。此外，在更长期的随访中，未发现新的安全性信号。这项针对迄今最大规模接受统一治疗方案的伴 del(17p)患者队列的更新结果表明，无论是否伴 del(17p)，泽布替尼对于 CLL/SLL 患者而言，仍然是一种有价值的一线治疗方案。

解读

泽布替尼（Zanubrutinib）作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过优化丙烯酰胺结构实现与 BTK 活性位点（Cys481）的不可逆共价结合，显著降低对 TEC、EGFR 等激酶的脱靶效应。其核心抗肿瘤机制包括：阻断 BCR 信号通路抑制 B 细胞异常增殖、下调 CXCL12/CXCR4 轴抑制肿瘤细胞迁移、并协同诱导 NF- κB 通路依赖性凋亡^[1]。

目前泽布替尼已获全球批准用于 5 种 B 细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症（WM）等，适应症拓展基于关键 III 期研究——ALPINE 试验证实其在复发/难治 CLL 中较伊布替尼显著改善 PFS（HR=0.65）且降低房颤风险（2.5% vs 10.1%），ASPEN 试验则在 WM 中实现更高 VGPR 率（28.4% vs 19.2%）。

SEQUOIA 试验（NCT03336333）^{[2, 3]}进一步确立了泽布替尼在初治 CLL/SLL 中的基石地位（表 1）。该研究采用创新性遗传分层设计：A 组（del(17p)阴性， n=241）随机接受泽布替尼单药对比 B 组（苯达莫司汀+利妥昔单抗，n=238），调整 COVID-19 影响后，泽布替尼和 BR 治疗患者的估计 54 个月 PFS 率分别为 83.2% 和 45.2%，60 个月 PFS 率分别为 78.7%和 40.6%，54 个月 OS 率分别为 91.3%和 87.8%，60 个月 OS 率分别为 89.4%和 86.8%；C 组（del(17p)阳性，n=111）作为高危单药队列，泽布替尼单药实现调整COVID-19 影响后 73%的 5 年 PFS 率和 87% 的 OS 率（中位未达到），彻底改写该群体传统化疗中位 PFS 仅 11-18 个月的历史，且≥3 级房颤仅 0.8%，远低于一代 BTK 抑制剂；D 组（del(17p)/TP53 突变）探索泽布替尼联合维奈克拉固定疗程，24 个月 PFS 率达 94%且 77%患者达到不可检测的微小残留病灶（uMRD）阴性（2025 ASCO），为有限治疗提供新范式。

表 1. SEQUOIA 试验队列设计及治疗方案队列 1 为随机对照（A vs. B），队列 2/3 为单臂
研究（非随机）图片27.png

C 组 5 年随访结果的创新性在于：首次在大规模前瞻性队列（n=111）中验证 BTK 抑制剂单药对 del(17p)高危患者的长期获益，其 72.2%的 5 年 PFS 率逼近非 del(17p)人群（A 组 78.7%），且 42%合并 TP53 双打击的患者未出现生存折损；安全性层面，≥3 级房颤/扑动发生率仅 5%（显著低于伊布替尼的 12-16%），62.2% 患者持续治疗印证长期耐受性。这一成果直接推动 NCCN 指南将泽布替尼列为 del(17p) CLL/SLL 一线优选方案( Ⅰ类推荐）。未来研究仍需聚焦探索BCL-2 抑制剂联合方案（如 D 组）能否通过深度 MRD 阴性实现更高比例"功能性治愈"；另外，基于 uMRD 的有限疗程策略优化，减少长期用药负担；三是破解 BTK C481S 等耐药机制，开发非共价 BTK 抑制剂或 CAR-T 等挽救方案。泽布替尼凭借其高选择性和卓越风险获益比，将 CLL 治疗从"持续控制"向"精准治愈"的时代跨越。

指导老师点评

侯淑玲教授——山西白求恩医院淋巴肿瘤科

王燎医生对 SEQUOIA 试验 C 组 5 年随访研究进行解读，精准提炼泽布替尼一线治疗 del(17p)高危 CLL/SLL 的核心价值。不仅展示长期生存获益数据，而且也验证该方案突破传统化疗困境的临床意义。同时，结合 BTK 抑制剂作用机制和

跨试验对比，揭示泽布替尼"高效低毒"的差异化优势。解读进一步立足治疗格局演进、前瞻性探讨联合策略及有限疗程等进化方向，凸显从"持续控制"迈向"精准治愈"的范式转变。全文逻辑缜密，兼具科学严谨性与临床前瞻性，展示了学术洞察力，为高危 CLL/SLL 诊疗提供了更高价值的学术参考，值得细读。

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参考文献

1.Molica S, Tam C, Allsup D, Polliack A. Advancements in the Treatment of CLL: The Rise of Zanubrutinib as a Preferred Therapeutic Option. Cancers. 2023; 15(14). https://doi.org/10.3390/cancers15143737.
2.Tam CS, Brown JR, Kahl BS, Ghia P, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022; 23(8):1031-43.https://doi.org/10.1016/s1470-2045(22)00293-5.
3. Shadman M, Munir T, Ma S, Lasica M, Tani M, Robak T, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2025:Jco2500758.https://doi.org/10.1200/jco-25-00758.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

06月27日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

泽布替尼凭借其高选择性和卓越风险获益比，将 CLL 治疗从"持续控制"向"精准治愈"的时代跨越。