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ASCO摘要解读
摘要号：515
Dalpiciclib (Dalp) plus endocrine therapy (ET) as adjuvant treatment for HR+/HER2– early breast cancer (BC): The randomized, phase 3, DAWNA-A trial.
达尔西利联合内分泌治疗（ET）用于HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助治疗：随机、III期DAWNA-A 试验
摘要
研究背景
HR+/HER2-早期乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，大约占所有乳腺癌的70%；多数患者在早期得到诊断，治疗目标是通过多学科治疗实现治愈。手术后的辅助内分泌治疗是治疗的基石，同时根据需要进行放疗、化疗，可降低早期HR+/HER2-乳腺癌的复发和转移风险，但仍有相当大的复发风险。在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线及后续治疗中，达尔西利作为一种强效的CDK4/6抑制剂与内分泌联合使用已经被证实可以显著的提高PFS。DAWNA-A是一项随机、双盲的、III期临床试验（NCT04842617),旨在评估达尔西利联合内分泌治疗作为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的疗效。
研究设计
研究纳入了II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者；这些患者已经完成根治性局部治疗（手术和/或放疗），且经病理证实存在同侧腋窝淋巴结受累。患者按1：1随机分组，接受口服达尔西利（125mg 1次/日 连续口服3周停药1周，疗程2年）联合内分泌治疗（疗程5年）或安慰剂联合内分泌治疗。分层因素包括绝经状态（绝经期/围绝经期vs绝经后）、临床分期（II期vs. III期）、受累淋巴结数目（＜4枚 vs. ≥4枚）和辅助化疗史（是vs.否），＜4枚淋巴结中至少符合一项高危因素：肿瘤大小≥5cm、组织学分级3级、新辅助治疗后未达到pCR、Ki-67≥30%。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要终点为无病生存期（DFS）、无远处病生存期（DDFS）、OS、安全性。首次中期分期（1A1）预先计划在约254例iDFS事件发生时（约为预期总事件数的50%）进行。截至2024年10月25日，发生268例iDFS事件并完成1A1分析。
研究结果
在研究期间共有5274例患者完成随机分组（达尔西利组2640例，安慰剂组2634例）。截至数据截止时，中位随访时间为20.3个月（范围：0.0-41.9个月）。与安慰剂联合ET相比，达尔西利联合ET显著延长了iDFS（HR0.56，95%CI 0.43-0.71；单侧P＜0.0001），而且在2年时带来4.5%的绝对iDFS获益。达尔西利带来的iDFS获益在各分层因素和其他基线亚组中总体一致。
DFS和DDFS也显示达尔西利联合ET优于安慰剂联合ET，DFS的HR为0.53（95%CI 0.42-0.67），DDFS的HR为0.60（95%CI 0.46-0.78）。
达尔西利在辅助治疗阶段的常见不良事件为中性粒细胞降低、白细胞降低等，晚期阶段不良事件谱类似，总体安全可耐受。治疗相关严重不良事件（TR-SAE）的发生率分别为3.7%和1.5%，两组均未出现因治疗相关不良事件导致的死亡。虽然较多患者用药期间因不良事件（AE）发生给药中断，但经过对症干预后，绝大多数患者不良事件得到控制，最终因不良事件发生停药的患者比例与标准内分泌治疗类似，中位治疗持续时间在达尔西利组为19.1个月，对照组为18.6个月，显示出优异的安全性和治疗依从性。
研究结论
达尔西利联合ET作为辅助治疗可显著改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者iDFS，且安全性可控。这些数据支持达尔西利联合内分泌治疗可作为HR+/HER2-早期乳腺癌的新型辅助治疗方案。
解读境
CDK4/6和CDK4/6抑制剂
细胞周期可分为四个阶段：G1期、S期、G2期、M期，在G1期（DNA合成前期）主要是细胞生长所需要的蛋白质和RNA等生化物质，为DNA合成做准备。CDK是周期蛋白依赖性激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，已发现至少14个成员，包括CDK1-14，其中CDK4和CDK6，在G1期发挥关系作用。CDK4/6是调控细胞从G1期进入S期的关键蛋白，通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合，推动癌细胞分裂。
CDK4/6抑制剂是一类靶向治疗药物，通过抑制CDK4/6的活性，阻断癌细胞的增值，主要用于HR+/Her2-乳腺癌的。
CDK4/6抑制剂发展
2013年4月全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获得FDA突破性疗法认定，2015年获得FDA批准上市。CDK4/6抑制剂改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局，显著提高晚期患者的生存获益。然而直到2018年CDK4/6抑制剂才被引入中国。中国的新药研发虽起步晚，但中国学者的探索从未停歇，并在不断追赶。2013年作为中国首个自主原研的高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390)正式立项。结合中国人群特点，以临床需求为导向，中国学者开始专研CDK4/6抑制剂的药物结构优化，通过创新性引入哌啶基团，消除谷胱甘肽捕获效应，降低潜在患者肝脏安全性风险。达尔西利于2021年12月获CDE审批上市，上市以来为中国HR阳性晚期乳腺癌患者带来更多的希望。
DAWNA-A临床研究及意义
所有乳腺癌中，HR+/HER2-亚型最为常见，虽然预后相比之前大幅提高，但仍有一定的复发风险[1-2]。
在ASAO大会上报告的DAWNA-A研究[3]结果，中国原创CDK4/6抑制剂达尔西利在高危患者中强化辅助治疗的两年数据，其疗效数据非常可观，达尔西利组的2年iDFS相较于对照组提高4.5%（94.7% vs 90.2%；HR 0.56，95%CI：0.43-0.71，P＜0.0001），而在无病生存期（DFS HR 0.53，2年提高5.2%）和无远处转移生存期（DDFS HR 0.60，2年提高3.8%）也显示达尔西利组获益。在高危人群的设定方面，纳入的均为腋窝淋巴结阳性的患者，这些高危人群界定非常贴合中国的临床实践。
与西方患者相比，中国乳腺癌患者发病年龄更早，预后相对较差。这一流行病学特征使得我国HR+/HER2-早期乳腺癌患者对降低复发风险的临床需求更为迫切。然而长期以来，该领域的治疗决策主要基于以西方人群为主的临床数据，缺乏充实的中国循证医学证据。作为100%纳入中国HR+/HER2-早期乳腺癌人群的大规模III期临床研究，DAWNA-A研究的突破性成功填补了这一项重要临床空白，证实了达尔西利联合ET在中国人群中的卓越疗效和良好安全性[4]。
这一重磅成果不仅为HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也标志着我国在乳腺癌辅助治疗领域迈出了重要一步，为改善患者远期生存提供了有力支持。
吴耀禄-延安大学附属医院
在所有乳腺癌亚型中，HR+/HER2- 乳腺癌的比例最高，约占全部乳腺癌的70%。尽管HR+/HER2-早期乳腺癌患者经过标准的内分泌治疗后普遍预后良好，但临床实践证实，部分患者仍受到疾病复发的威胁，而且复发的风险持续数十年，尤其是淋巴结阳性、组织学分级比较高等高危因素者。虽然已有两款CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中显著获益，但临床研究中纳入的人群以欧美国家为主，中国乳腺癌患者遗传背景、生物学特性等与国外有一定差异。DAWNA- A研究的出现，旨在探索达尔西利联合治疗在早期HR+/HER2-女性乳腺癌患者中辅助治疗的疗效和安全性，纳入的人群聚焦于病理学确认的II-III期具有较高复发风险的患者，这样的精准人群筛选，使得研究能够集中评估达尔西利联合治疗在复发风险高、最有可能从强化治疗中获益的患者群体中的效果，更符合临床实际需求，为临床实际应用提供了有力的证据支持。
DAWNA- A研究的突破性数据，在HR+/HER2-早期乳腺癌患者治疗中意义重大。该研究证实达尔西利联合治疗可显著延长患者的DFS，为高危患者提供新的辅助治疗选择，改善预后。在安全性上未发现不良反应，大幅度提升了治疗的依从性与生存质量。这些成果为临床优化治疗方案、提升患者长期生存获益提供了关键依据，同时为未来CDK4/6抑制剂药物的研发和应用积累了宝贵经验，对乳腺癌治疗领域的长期发展具有深远影响。
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1. Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2557-2570. doi: 10.1056/NEJMra1307118. PMID: 33369357.
2. Hess KR, Pusztai L, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Estrogen receptors and distinct patterns of breast cancer relapse. Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):105-18. doi: 10.1023/a:1022166517963. PMID: 12611463.3. Zhi-Ming Shao,et al.Zhi;Dalpiciclib (Dalp) plus endocrine therapy (ET) as adjuvant treatment for HR+/HER2– early breast cancer (BC): The randomized, phase 3, DAWNA-A trial.2025 ASCO.Abstract 515.
4. Li Y, Mo H, Guan X, Lin S, Wang Z, Chen Y, Chen S, Li Q, Cai R, Wang J, Luo Y, Fan Y, Yuan P, Zhang P, Li Q, Ma F, Xu B. Real world initial palliative treatment patterns and clinical outcomes in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: A study of the National Cancer Center, China. Breast. 2022 Feb;61:129-135. doi: 10.1016/j.breast.2021.12.017. Epub 2021 Dec 28. PMID: 34995922; PMCID: PMC8741603.
苏公网安备32059002004080号
