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2025 ASCO| Ronan Kelly教授深度解析CheckMate 577长随访数据，展望食管癌围手术期免疫治疗未来之路

06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场，美国贝勒大学医学中心Ronan Kelly教授口头汇报了全球多中心、随机双盲、III期研究CheckMate 577的总生存期（OS）最终分析结果（摘要号：4000）。研究结果显示，经过至少5年的长期随访，在接受新辅助放化疗（CRT）及手术切除后仍存在病理学残留的食管癌或胃食管结合部癌（EC/GEJC）患者中，纳武利尤单抗辅助治疗带来了持续的DFS和DMFS获益，其中DFS获益显著并较对照组实现翻倍；同时，OS也显示出具有临床意义的改善趋势（中位OS提升16.4个月），但未达到统计学显著差异。会议期间，【肿瘤资讯】特邀专访了Ronan Kelly教授。Ronan Kelly教授围绕CheckMate 577研究的最新数据（DFS、DMFS、OS）、关键亚组的OS获益趋势，以及食管癌围手术期免疫治疗的未来前景与挑战，分享了观点。

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Ronan Kelly教授

医学博士（MD）、MBA、FASCO

美国贝勒大学医学中心Charles A. Sammons癌症中心主任
Baylor Scott & White Health System肿瘤科主任
美国贝勒大学医学中心W.W. Caruth Jr.免疫学讲席教授
美国德克萨斯癌症Interception研究所所长
美国德克萨斯A&M大学医学院临床教授
美国约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤学客座副教授
美国转化基因组学研究所（TGEN）临床科学部教授

Q1：CheckMate 577研究最新数据显示，纳武利尤单抗辅助治疗使DFS翻倍，DMFS也观察到持续获益。纳武利尤单抗较安慰剂组的mOS改善了16.4个月，但未达到统计学显著性。临床医生应如何解读这一OS结果，尤其是在DFS和DMFS获益非常明确且持续的情况下？

Ronan Kelly教授：CheckMate 577研究的初步结果在2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，其主要终点无病生存期（DFS）数据显示，纳武利尤单抗辅助治疗将患者的中位DFS从11个月延长至22.4个月，实现了翻倍改善（HR 0.69）。在今年的ASCO年会上，我们报告了经过至少5年长期随访后的总生存期（OS）数据。数据显示，纳武利尤单抗组相较安慰剂组患者的中位OS实现了16.4个月的数值改善（从35.3个月延长至51.7个月），这一改善具有临床意义，但差异尚未达到预设的统计学显著性（HR 0.85，P=0.1064）。

然而，深入分析OS亚组数据揭示了积极信号（positive signal）。首先，在肿瘤原发部位与病理类型层面，食管癌亚组的OS获益趋势更为明确（HR 0.69）；若单独审视食管鳞癌（ESCC）患者，其风险比亦达到0.72。相比之下，胃食管结合部癌患者的OS未显示出很大获益（HR 1.14）。这提示，纳武利尤单抗辅助治疗的价值在食管癌，尤其是ESCC患者中体现得更为充分。

其次，PD-L1的表达水平似乎至关重要。在CheckMate 577研究中，约90%的患者PD-L1 CPS≥1，另外10%的患者CPS<1。在CPS<1的免疫冷肿瘤（immunologically cold tumor）患者中，确实未观察到太多获益（HR 1.4）；而在CPS≥1的患者群体中，则观察到了明确的获益趋势（HR 0.79）。这一发现表明，新辅助放化疗联合手术及纳武利尤单抗辅助治疗的模式，在食管癌患者中仍具有重要的应用价值。

另一个对解读OS至关重要的因素，是后续治疗的混杂影响。CheckMate 577是一项全球多中心大型食管癌辅助治疗研究，对患者进行长达一年的纳武利尤单抗辅助治疗后，继续进行了至少五年的长期随访。在此期间，一旦患者发生疾病进展，会接受后续治疗，我们并没有控制医生在后续治疗中给患者使用什么药物。数据显示，安慰剂组有高达60%的患者接受了后续治疗（放疗/手术/系统抗肿瘤治疗），而纳武利尤单抗组仅为46%。若聚焦于其中最重要的系统抗肿瘤治疗，此比例在安慰剂组与纳武利尤单抗组分别为50%和35%。所以，在后续治疗上存在很大的不均衡（big imbalance）。鉴于此，我们采用“两阶段法”（two-stage method）进行了事后分析。该方法旨在校正后续治疗的干扰，以探究在未接受后续治疗的情况下，两组的生存结局（OS）。分析结果表明，后续治疗确实造成了巨大差异（making a big difference）。在剔除了这些不均衡因素后，两组的风险比为0.73，且OS生存曲线在早期即出现分离。这表明，后续治疗对本研究的OS确实产生了重要影响，使其难以解读。

本研究的主要终点是DFS。经过至少5年的长期随访，DFS的获益得以持续维持，中位DFS实现了从不足11个月（10.8个月）到接近22个月（21.8个月）的翻倍获益。此外，我们也公布了最新的无远处转移生存期（DMFS）数据（中位DMFS 27.3个月 vs 14.6个月），两组的风险比为0.75，这表明纳武利尤单抗辅助治疗有效抑制了远处转移的发生，而远处转移是预判后续死亡率的一个非常重要的因素。

所以我们观察到的情况是：研究达到了主要终点DFS，并且在5年后仍然持续获益。OS显示了16.4个月的数值改善，但未达到统计学显著性差异。若排除免疫学上的冷肿瘤，纳武利尤单抗的获益趋势更为明显。同时，在ESCC这一在中国及亚洲地区非常重要的组织学亚型中，也观察到了一致的OS获益。

Q2：食管癌免疫治疗有明显的前移趋势，无论是在新辅助、辅助治疗还是整个围手术期领域，均有积极的研究探索。您如何看待免疫治疗在这些更早期治疗阶段的未来前景与挑战？

Ronan Kelly教授：CheckMate 577是可切除食管癌领域唯一取得阳性结果的III期免疫治疗研究，它确立了新辅助放化疗及手术后的“辅助治疗”模式。在此次ASCO年会上MATTERHORN试验的结果，则成功地将免疫检查点抑制剂推进至胃癌/胃食管结合部癌的“围手术期”治疗，即在术前、术后，将度伐利尤单抗与FLOT化疗方案联合应用。

核心问题在于，何种模式更优？新辅助治疗？辅助治疗？需要指出的是，这两项研究的设计存在差异，MATTERHORN研究主要聚焦于胃癌和胃食管结合部癌，并未入组食管癌患者。目前，该研究已证实度伐利尤单抗联合FLOT围手术期方案在无事件生存期（EFS）和DFS上的获益，预计将成为胃癌及胃食管结合部癌的标准治疗方案之一。这意味着，可切除胃食管结合部癌/食管腺癌的临床治疗正进入一个“有选择的时代”：对于能够耐受强化疗方案的患者，医生可能会倾向于选择更aggressive的方案；而对于社区中因身体虚弱而无法耐受FLOT方案的患者，医生会选择放化疗+手术联合纳武利尤单抗辅助治疗。拥有两种可用于不同阶段的免疫治疗方案，将更有助于改善患者的总体预后。真正的挑战在于如何实现个体化治疗，即精准判断“谁需要这些治疗”，以避免治疗不足或过度治疗，并寻求超越当前“化疗+单药IO”的组合模式。

下一步可在术后阶段使用循环生物标志物，例如循环肿瘤DNA（ctDNA）和微小残留病（MRD），来评估患者的治疗应答情况。对于无应答的患者，则必须决定如何为其升级治疗。反之，如果一名患者在新辅助治疗和手术后MRD呈阴性，未来或许就不再需要接受辅助免疫药物或FLOT方案。因此，关键在于如何基于肿瘤负荷以及ctDNA的情况来实现个体化治疗。

未来希望看到抗体药物偶联物（ADCs）的出现，通过它可以靶向那些可能帮助肿瘤生长和持续分裂的特定基因驱动因素，但其在围手术期的疗效仍有待观察，目前我们中心还没有这方面的数据。此外，双特异性抗体（bispecifics）或许也能发挥作用，有望在不显著增加毒副反应的前提下，升级免疫治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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纳武利尤单抗辅助治疗的价值在食管癌，尤其是ESCC患者中体现得更为充分