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奥希替尼辅助治疗EGFR突变肺癌的分子残留病灶分析:预测复发的关键

07月02日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肺癌术后复发风险一直是临床难题,分子残留病灶(MRD)检测为预测复发提供了新思路。2025年3月发表于《自然·医学》杂志的最新研究解析了奥希替尼辅助治疗EGFR突变肺癌根治术后的MRD动态变化。研究首次在III期临床试验(ADAURA)中验证:ctDNA检测可提前4.7个月预警复发,且停药后1年内是复发高峰。本文不仅揭示MRD的预测价值,更提出延长靶向治疗时长的潜在方向,为精准医疗提供关键证据。

研究背景

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,基于ADAURA试验的显著无病生存期(DFS)和总生存期(OS)获益,已被推荐用于IB-IIIA期EGFR突变(19-Del/21L858R)非小细胞肺癌(NSCLC)术后辅助治疗。ADAURA试验的更新数据显示,奥希替尼组5年OS率高达88%,显著优于安慰剂组的78%(HR=0.49),且疾病复发或死亡风险降低73%(DFS HR=0.27)。然而,停药3年后疾病复发率上升的趋势提示,部分患者可能因治疗时长不足面临复发风险。
 
传统影像学监测存在局限性,例如难以区分治疗后的炎性瘢痕与肿瘤残留,且仅能检测宏观病灶。基于ctDNA的肿瘤定制化MRD检测技术(如RaDaR面板)通过追踪个体化肿瘤突变,可敏感识别低肿瘤负荷患者的分子复发。RaDaR技术通过全外显子测序(WES)从患者肿瘤组织中筛选30-48个突变位点,结合高深度测序(10万倍覆盖),将检测灵敏度提升至百万分之一。此前研究显示,MRD在早期肺癌中可提前3-7个月预测影像学复发,但其在EGFR突变人群中的价值尚未明确。

研究方法

本研究对ADAURA试验入组的220例患者(奥希替尼组112例,安慰剂组108例)进行事后分析。通过全外显子测序(WES)构建肿瘤特异性RaDaR面板,纵向检测血浆ctDNA(随机化时、治疗期间每12周、停药后每24周)。MRD阳性定义为至少一个肿瘤突变被检出。主要终点为DFS(影像学复发或死亡)与MRD事件的关联性,统计分析包括阳性一致率(PPA)、阴性一致率(NPA)及生存模型。基线肿瘤样本进行WES分析,评估TP53等共突变对预后的影响。

结果

1. 基线MRD状态与临床结局

MRD分析集纳入220例患者(奥希替尼组112例,安慰剂组108例),与ADAURA整体人群(N=682)基线特征基本一致,但IB期患者比例较低(21% vs 32%),亚洲患者比例较低(45% vs 64%),主要受限于样本可及性。试验组与对照组相比生存获益趋势与整体一致,奥希替尼组DFS HR为0.19(95% CI, 0.12–0.29),OS HR为0.42(95% CI, 0.24–0.74),显著优于安慰剂组。
 
8%(18/220)的MRD分析集患者在随机化时检出MRD,其中安慰剂组阳性率更高(12% vs. 4%)。基线MRD阳性患者中,94%(17/18)发生DFS事件,且分期越晚MRD检出率越高:III期阳性率61%(11/18),II期阳性率39%(7/18),而IB期患者无一检出。值得注意的是,奥希替尼组中4/5的基线MRD阳性患者实现MRD清除(80%),而安慰剂组13例患者均未出现MRD清除,且全部复发(图1)。MRD清除的奥希替尼组患者中,3例在停药后仍保持长期无复发(中位随访44.2个月)。

图1. 奥希替尼与安慰剂组患者基线MRD状态及清除动态。a:MRD分析集中两组患者随机化时的MRD事件分布;b:按疾病分期(IB/II/IIIA)和是否接受辅助化疗分层的基线MRD状态;c:基线MRD阳性患者的纵向MRD动态及DFS事件;d:血浆样本中变异等位基因频率(VAF)随时间变化;e:两组患者基线MRD清除率对比。

2. MRD的预测效能

MRD检测对DFS事件的敏感性为65%(95% CI 55-74),特异性为95%(95% CI 91-99),阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为91%和78%。在62例MRD阳性且复发的患者中,MRD中位预警时间为4.7个月(2.2-5.6)。例如,1例III期患者术后12周检出MRD,5个月后出现肝转移;另1例II期患者停药后6个月MRD复阳,9个月后确诊骨转移。

3. 奥希替尼的治疗获益

奥希替尼组36个月DFS/MRD无事件率为86%(95% CI 78-92),显著优于安慰剂组的36%(27-45),风险降低77%(HR=0.23)。然而,奥希替尼组25%(28/112)的患者仍发生DFS或MRD事件,其中68%(19/28)发生于停药后,且58%(11/19)集中在停药后12个月内。停药24个月后,无事件生存率降至66%(53-77),提示部分患者可能需要延长治疗(图2)。

图2. 奥希替尼的治疗获益。上图:对比奥希替尼治疗组与安慰剂组DFS/MRD无事件生存期;下图:奥希替尼治疗组与安慰剂组MRD/DFS事件发生率及其发生事件。

4. 停药后复发模式

在奥希替尼组中,停药后复发的患者中位随访时间为11.7个月。复发类型以远处转移为主(58%),中枢神经系统(CNS)复发占12%。值得注意的是,11例停药后1年内复发的患者中,9例(82%)MRD预警早于影像学发现,且外周血DNA EGFR突变(Ex19del/L858R)与MRD同步检出的比例达48%(19/40),仅2例EGFR突变早于MRD检出。

5. 基因组特征与预后

基线肿瘤样本分析显示,45%(99/220)存在TP53突变,且与更晚分期(III期占53% vs. IB期28%)和化疗史(55% vs. 30%)相关。TP53突变患者DFS/MRD事件风险更高(奥希替尼组HR=2.28,安慰剂组HR=1.33),但奥希替尼的生存获益不受TP53状态影响(TP53突变组HR=0.28,野生型组HR=0.17)。其他共存突变(如PIK3CA、RB1)发生率低于7%,未显示显著预后价值(图3)。

图3. 基于MRD分析队列基线肿瘤样本WES数据的基因组分析。a:肿瘤基因组图谱 (OncoPrint);b:TP53突变分布;c:TP53突变与DFS/MRD无事件生存的相关性。

6. EGFR突变动态监测

RaDaR面板同时追踪EGFR突变(Ex19del/L858R),但其敏感性(54%)和预警时间(1.0个月)均劣于MRD检测。在40例同时检出EGFR突变和MRD的患者中,仅2例EGFR突变早于MRD,提示肿瘤异质性可能导致单一驱动基因检测的局限性。

结论

本研究首次在EGFR突变肺癌中证实,MRD检测可有效预测术后复发,并为个体化治疗决策提供依据。奥希替尼辅助治疗期间维持高无事件生存率,但停药后1年内是复发关键窗口,提示部分患者或需延长治疗。尽管当前MRD技术敏感性(65%)仍需提升,且定制化检测成本较高,但其在识别高危患者、指导干预时机方面展现明确潜力。未来需前瞻性验证MRD指导的干预策略,如重启治疗或联合疗法,并探索更经济的检测方案。

参考文献

Herbst RS, John T, Grohé C, et al. Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer. Nat Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03577-y。

审批编号:CN-158254

过期日期:2025-07-15

本材料由阿斯利康提供支持,仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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