ALK-TKI的广泛应用已显著改善晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存结局。CROWN研究5年随访数据显示，第三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（mPFS）超过60个月仍未达到，这是目前晚期NSCLC领域乃至整个实体瘤领域报告的最长的PFS，树立了肿瘤靶向治疗的全新标杆。基于这一突破，研究者尝试将洛拉替尼的治疗窗口前移至III期患者，在围手术期治疗中进行临床探索，以惠及更多患者。
在此背景下，广东省人民医院钟文昭教授团队开展了一项前瞻性的LORIN研究，探索洛拉替尼在局晚期ALK阳性NSCLC患者围手术期治疗中的潜能。LORIN研究的中期分析结果已于2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布，展示了洛拉替尼在围手术期治疗III期ALK阳性NSCLC患者的临床可行性，对于初始不可切除患者有显著提高手术转化率的可能。【肿瘤资讯】特邀钟文昭教授与张潮博士，深度剖析LORIN研究的设计亮点、最新成果及未来方向。
广东省肺癌研究所 所长
广东省人民医院肿瘤医院 副院长
广东省人民医院肺外科 主任医师
广东省肺癌转化医学重点实验室 主任
广东省抗癌学会 副会长
中国研究型医院学会胸外科专委会副主委
国际肺癌联盟常务理事
获2020年广东省科学技术进步奖一等奖
获2022年中华医学科技奖一等奖
国家特支计划科技创新领军人才
J Thorac Oncol associate editor
Medicine Advance associate editor
2022年IASLC- Naruke Award for surgery
广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺外科 医师
国际肺癌研究协会（IASLC）成员
18th世界肺癌大会（WCLC）International Mentorship Award/ Developing Nations Award获得者
博士师从钟文昭教授，主要研究方向为早期肺腺癌演化和个体化围术期治疗的临床及转化性研究
成果多次在WCLC，AATS等国际会议进行壁报及口头汇报
以第一/共一作者发表研究于Cell, Journal of Thoracic Oncology, Cell Reports Medicine, Journal of Hematology & Oncology, Journal for Immunotherapy of Cancer, Oncologist, Annual of Thoracic Surgery等期刊20余篇，其中作为主要参与人参与国自然面上项目2项
延续晚期长生存优势，ALK-TKI前移挑战局晚期应用
钟文昭教授：ALK融合曾被视为NSCLC的不良预后因素——肿瘤侵袭性强、进展较快、极易发生远处转移。但随着ALK-TKI的发展迭代，如今ALK融合已被视为“钻石靶点”，即使已经发生远处转移的患者，仍能在接受治疗后获得长期生存，甚至走向临床治愈。这一转变在2024年得到里程碑式验证：第三代ALK-TKI洛拉替尼CROWN研究公布了5年生存随访结果，洛拉替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC，展示了前所未有的超长PFS获益，5年PFS率达到60%，建立了转移性实体瘤单靶治疗的全新里程碑，体现了洛拉替尼在ALK阳性患者中的出色疗效，为患者带来了临床治愈的希望。
随着靶向治疗显著延长晚期患者生存获益，我们已将目光投向更早的治疗窗口，思考如何对相当一部分未发生远处转移，但出现了局部的肿瘤侵犯或淋巴结转移的患者实现根治性治疗。对于这部分局晚期患者，团队已在EGFR领域通过EMERGING-CTONG1103研究验证治疗模式，而ALK-TKI疗效在晚期人群可以取得远超过EGFR-TKI，这提示在局晚期应用ALK-TKI诱导治疗可能实现更好的预后。既往虽然ALK领域有一代/二代ALK-TKI在新辅助治疗中进行了不同程度的探索，但受限于ALK融合的发生率较低，难以开展前瞻性研究的原因，仍缺乏足够的循证医学证据。基于此背景，我们设计并开展了LORIN研究，希望通过靶向治疗将肿瘤降期，再采取手术或根治性放化疗，并根据患者个体情况决定是否接受巩固治疗，让患者获得潜在治愈机会。
考虑到洛拉替尼作为第三代ALK-TKI在CROWN研究中为患者带来的前所未有的PFS获益，展示了卓越的血脑屏障穿透性和广谱临床活性，我们非常看好其在局晚期患者治疗中的应用潜力。在安全性方面，不良反应可管可控，为术前用药的安全性提供了重要保障。疗效和安全性方面的双重优势，都将成为洛拉替尼在III期患者的围手术期治疗中的重要助力。
LORIN研究聚焦III期患者，三周期诱导治疗联合多节点MRD检测
张潮博士：LORIN研究聚焦于III期NSCLC这一高度异质性的群体，这类患者处于早期可切除与晚期不可切除之间，其治疗往往涉及局部与系统性治疗的综合应用。此前针对ALK阳性III期患者已开展诸多探索，如运用二代ALK-TKI进行新辅助治疗研究，取得了良好的MPR率与pCR率，与EGFR突变NSCLC新辅助靶向治疗所呈现的结果截然不同。鉴于CROWN研究中三代ALK TKI在阻遏、控制脑转移及助力患者长期持久应答、实现长生存方面的优势，我们开展了旨在前瞻性探讨第三代ALK-TKI洛拉替尼在III期肺癌（涵盖潜在可切除与不可切除情况）诱导治疗中的临床疗效及安全性的研究者发起的临床研究(IIT)。
研究采用三周期诱导治疗方案，这一决策源于前期EGFR突变相关研究发现一或两个周期的新辅助治疗难以取得良好疗效。患者接受3个周期的洛拉替尼诱导治疗后，经以外科为主的多学科会诊（MDT）评估，后续考虑放疗或手术等局部治疗方式。对于达到MPR/pCR，且无N3肿瘤残留，同时手术后1个月分子残留病灶（MRD）为阴性的患者，则考虑豁免术后巩固治疗，仅需随访，如未达到则需接受最长2年的洛拉替尼巩固治疗。
此外，研究设计颇具亮点，在患者洛拉替尼治疗前、后以及手术或放疗后等节点，进行了纵向的MRD检测，还对治疗前后的组织样本进行了NGS检测分析，借助转化性研究设计，精准预测潜在获益人群，规划个性化后续治疗策略。
诱导治疗改善预后，不可切患者手术转化见成效
张潮博士：在2024 WCLC 上，我们公布了LORIN研究的中期分析结果。该研究采用Simon二阶段设计，当时公布的是I期纳入13例患者的早期疗效评估数据。
患者特征: 截止2024年7月15日，入组的13例患者中，12例为IIIA-IIIB期，1例为IIIC期。从基线可评估情况看，6例患者潜在可切除，7例患者因对侧淋巴结或锁骨上N3淋巴结转移等归为不可切。新辅助/诱导治疗疗效评价：13例患者中有12例完成了3个周期的新辅助治疗，10例患者取得影像学缓解。在接受手术治疗的患者中，达到MPR的比例约为76.9%，pCR率为23.1%。其中，6例患者淋巴结达到明确的病理降期至N0状态。值得注意的是，在7例基线不可切的患者中，经3个周期的洛拉替尼诱导治疗后，有5例成功转化为可手术切除，充分彰显了洛拉替尼在诱导治疗中的出色临床疗效。
探索性分析：前期入组的11例患者里，有9例达到术后可免除后续治疗的标准。中位随访时间约一年时，9例患者中仅1例在后续随访中复发。该患者停药后3个月左右全身进展，出现静脉癌栓，后续继续接受洛拉替尼治疗疗效良好。这提示MRD监测结果与患者前3个周期治疗的病理疗效相结合可能作为个性化适应性治疗策略的依据。然而鉴于ALK阳性患者肿瘤恶性程度相对较高，在后续入组患者中，我们未再沿用这一策略，而是所有患者在完成手术或放疗后，继续洛拉替尼维持治疗至少两年。
安全性事件：诱导治疗期间的常见不良反应事件与洛拉替尼用在晚期一线治疗数据类似，以高脂血症为主，部分患者可能出现体重增加、下肢水肿等情况，通过剂量调整和对症处理可有效管理，整体安全性可控。
ctDNA分析：研究入组了潜在可切除和不可切除局晚期患者，即便在偏晚期的人群中，在深度检测技术下也只能检测到基线约一半患者MRD阳性，这反映出ctDNA检测在融合基因突变检测上存在一定技术瓶颈，也提示MRD监测对于ALK阳性患者可能存在临床应用局限性。在接受3个周期洛拉替尼诱导治疗后，大部分患者都实现了MRD清零，清零的患者基本都达到了MPR，体现了洛拉替尼的良好的临床疗效。存在1例未达MPR的患者，其外周血MRD也实现了清零。由此，前期探索性数据表明，将MRD或ctDNA动态变化应用于诱导治疗疗效监测存在一定技术局限性，对于后续个体化治疗而言，未来还有提升空间。
更大样本长期随访数据值得期待，MRD指导降阶治疗持续探索中
张潮博士：目前LORIN研究仍在进行中，按照预设的Simon 2阶段设计要求，需入组46例患者。截至目前，已入组20多例患者，80%-90%患者在接受3个周期洛拉替尼诱导治疗后，获得了影像学和病理学的缓解获益，约80%患者实现淋巴结降期，同时原发灶肿瘤细胞残留小于10%，超过30%的患者达到原发灶与淋巴结均无肿瘤细胞残留，实现pCR。
值得注意的是本研究纳入了不可切的N3病例，为了更严谨地评估MPR和pCR，会在术前采用超声支气管镜（EBUS）活检或在术中对已有转移的淋巴结活检以进行病理确认，这使得MPR和pCR的评估更准确，研究结果能够更真实地反映不可切N3患者在接受3个周期洛拉替尼诱导治疗后的病理缓解疗效。
后续计划公布长期随访数据，并重点分析达到MPR/pCR且Landmark MRD阴性患者是否可免于后续维持治疗。目前来看，在前期9例免于维持治疗的患者中，仅2例出现复发。其中1例患者，如前所述，术后三个月左右出现全身进展，但再次接受洛拉替尼治疗后仍取得较好疗效；另1例患者在术后约一年三个月出现局部新发转移淋巴结，但脑部核磁共振成像（MRI）检查未发现明确脑转移。其余患者则在均未接受任何治疗的情况下，脑部MRI和胸部CT平扫随访结果未发现复发转移迹象，目前患者最长的随访已超两年。
本研究涵盖了可切除和不可切病例，旨在回答两个主要问题：一是洛拉替尼作为可切除病例的新辅助治疗，其病理缓解、降期率及远期预后改善效果；二是对于不可切病例，关注前期诱导治疗对其手术转化切除率的改善。随着样本量的扩大和随访时间的延长，相关数据会进一步公布。此外，后续也将通过临床转化队列研究来深入探索洛拉替尼持久疗效对免疫微环境以及肿瘤细胞可塑性等方面的影响。
III期不可切除肺癌定义更新，LORIN研究助推全新的围术期治疗模式发展
钟文昭教授：LORIN研究目前取得的结果已经显示了洛拉替尼的诱导+巩固治疗模式在III期NSCLC患者中具有可行性，并可为患者带来肿瘤降期、淋巴结降期，特别是对于初始不可切除的患者，极有希望带来手术转化，从目前取得的结果看来，患者也将极有希望获得长期的OS获益。
在“2024年肺癌大事件”中，吴一龙教授将“III期不可切除NSCLC”的重新定义列为了年度突破性概念，这体现了在靶向治疗、免疫治疗等新型系统治疗模式快速发展的大背景下，围术期治疗正在迎来变革。既往认为不可切除的肿瘤，在强力缩瘤的新型治疗手段的干预下，将极有希望转化为可切除，使得患者有望达到更好的生存预后甚至治愈。特别对于III期不可切除的ALK阳性患者，如果接受传统的同步放化疗序贯免疫巩固治疗模式，可能疗效不佳，获益较少。而在LORIN研究中，洛拉替尼的诱导治疗成功帮助7例初始不可切除的患者中的5例转化了手术，这也将进一步助推全新的围术期治疗模式发展，通过精准治疗模式，为患者带来更多的获益。
未来，随着循证医学证据的持续积累，术前精准检测的临床价值将进一步提高，使用靶向治疗和MRD检测等开展个体化的围术期治疗将逐渐成为临床规范，外科医生不再“一切了之”，多学科综合治疗也将进一步推进，患者将得到更好的治疗结局。
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