关键信息：
- 针对HER2阳性胆道恶性肿瘤（BTC）的靶向药物，如德曲妥珠单抗和泽尼达妥单抗已获批，但患者生存率依然较低，亟需进一步治疗突破。
- 早期分子检测对于指导晚期BTC治疗决策至关重要，匹配靶向治疗可显著改善生存结局。
靶向药物引领BTC一线治疗新标准
早期生物标志物检测对于晚期BTC治疗决策至关重要。2025 ASCO GI报告的一项国际真实世界分析显示，晚期BTC最常见的基因改变包括体细胞BRCA1/2突变（11.4%）、FGFR2融合（6.5%）、HER2扩增（7%）、KRAS G12C/D突变（4.9%）和IDH1突变（4.1%）。接受一线靶向治疗且基因变异与药物匹配的患者中位总生存期（OS）达21.4个月，显著优于未匹配组（14.6个月）和无可操作变异组（17.2个月）[1]。
由于BTC罕见，组织样本有限，建议诊断时同步进行液体活检和肿瘤组织NGS检测，以尽早发现可靶向变异并及时用药。
在不可切除或转移性BTC的一线治疗中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂已成为标准方案。该方案于2022年9月获FDA批准用于治疗局部晚期或转移性BTC成年患者[2]。支持其获批的TOPAZ-1研究显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂组的中位OS为12.9个月，优于对照组（吉西他滨+顺铂）的11.3个月，且安全性良好[3]。2025 ASCO GI大会上，研究人员公布了一项对TOPAZ-1中临床可操作性变异的探索性分析结果[4]，旨在为治疗决策提供指导。结果显示，在所有检测的基因突变和野生型亚组中，除了ARID1A和ERBB2突变外，在吉西他滨和顺铂基础上加用度伐利尤单抗均可使患者获得OS获益。在ARID1A（HR, 0.68）、KRAS（HR, 0.71）和IDH1野生型（HR, 0.70）疾病患者中观察到的获益最为显著。无进展生存期（PFS）数据也显示，除了ARID1A、IDH1和ERBB2突变外，度伐利尤单抗在所有亚组中均具有优势。
另一款FDA批准的晚期BTC一线治疗方案是帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂。2023年10月，该方案获FDA批准用于治疗局部晚期不可切除或转移性BTC患者[5]。该批准系基于Ⅲ期KEYNOTE-966研究的结果，该研究同样显示，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂较单用吉西他滨和顺铂同样带来生存获益：中位OS为12.7个月 vs 10.9个月[6]。
TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项研究均显示，肝内胆管癌患者似乎从加用免疫治疗中获益更多，而其他亚型，如胆囊癌患者，则似乎从免疫治疗中获益较少。当然，这些亚组分析结果是假设性的，不应因此而改变治疗实践。
靶向治疗进入经治BTC领域，聚焦HER2
2025 ASCO GI大会上报告的一项回顾性研究显示，纳入分析的BTC患者（n=310）中有25.2%为HER2阳性（IHC 3+ or 2+/ISH+）；接受抗HER2治疗的患者中位OS为18.2个月，显著优于未接受者（8.1个月）[7]。
一种在BTC中显示出疗效的HER2靶向药物是抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗。Ⅱ期DESTINY-PanTumor02研究评估了德曲妥珠单抗在包括BTC在内的HER2表达实体瘤患者中的疗效。数据显示，BTC患者中，HER2 IHC 3+患者客观缓解率（ORR）高达56.3%，中位OS达12.4个月[8]。DESTINY-PanTumor02的结果部分支持了2024年4月FDA对德曲妥珠单抗的泛肿瘤加速批准，用于治疗既往接受过系统性治疗且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成年患者[9]。
2024年11月，HER2靶向双特异性抗体泽尼达妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性BTC（IHC 3+）[10]。支持其获批的单臂Ⅱ期研究HERIZON-BTC-01显示，在晚期疾病阶段至少接受过一次含吉西他滨方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性BTC患者中，IHC 3+者的ORR为51.6%，中位缓解持续时间为14.9个月，中位OS达18.1个月[11]。Ⅲ期HERIZON-BTC-302研究正在进行，将进一步验证泽尼达妥单抗联合标准治疗[吉西他滨+顺铂±PD-（L）1抑制剂]对比标准治疗一线治疗的疗效和安全性[12]。
这两款HER2靶向药物，国内均尚未批准BTC适应证。
其他新药与未来展望
SIGNA研究正在评估靶向TROP2的ADC药物sacituzumab govitecan在BTC中的疗效[13]。NIR-B研究则探索PARP抑制剂尼拉帕利在BRCA突变的不可切除或复发性BTC、胰腺癌和其他对既往治疗无效或不耐受的胃肠道恶性肿瘤患者中的疗效，其中的BTC队列ORR为15.4%，中位OS为7.8个月[14]。NIR-B研究的作者指出，尽管主要终点数据未达到统计学显著性，但在BRCA突变以外的其他生物标志物筛选患者中评估尼拉帕利，或将其作为联合治疗的一部分，可能会在该疾病治疗中产生更大的临床活性。
应该强调的是，全面分子检测（包括DNA和RNA，组织或液体活检）应尽早进行，以使更多患者受益于靶向治疗。
[1] Zheng-Lin B, Hoyek C, Kosiorek HE, et al. Real-world impact of matched targeted therapy on survival in advanced biliary tract cancer: an international collaborative study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):536. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.536
[2] FDA approves durvalumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer. FDA. September 2, 2022. Accessed February 19, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-locally-advanced-or-metastatic-biliary-tract-cancer
[3] Oh DY, He AR, Qin S, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC). Ann Oncol. 2024;35(suppl 1):S117. doi:10.1016/j.annonc.2024.05.285
[4] Oh DY, Qin S, Antonuzzo L, et al. Analysis of clinically actionable alterations in baseline tumor versus plasma samples in participants of the TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):625. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.625
[5] FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for biliary tract cancer. FDA. Updated November 1, 2023. Accessed February 19, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-chemotherapy-biliary-tract-cancer
[6] Finn RS, Ueno M, Yoo C, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):4093. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_ suppl.4093
[7] Lee CK, Seo DH, Fox DA, et al. Impact of HER2-positivity on prognosis and targeted therapeutic outcomes in advanced biliary tract cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):629. doi:10.1200/ JCO.2025.43.4_suppl.629
[8] Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58. doi:10.1200/ JCO.23.02005
[9] FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors. FDA. April 5, 2024. Accessed February 19, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2
[10] FDA grants accelerated approval to zanidatamab-hrii for previously treated unresectable or metastatic HER2-positive biliary tract cancer. FDA. Updated November 21, 2024. Accessed February 19, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanidatamab-hrii-previously-treated-unresectable-or-metastatic-her2
[11] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.
[12] Harding JJ, Macarulla T, Pant S, Wu X, Garfin PM, Okusaka T. HERIZON-BTC-302: a phase 3 study of zanidatamab with standard-of-care (SOC) therapy vs SOC alone for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)positive advanced/metastatic biliary tract cancer (BTC). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):TPS648. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_ suppl.TPS648
[13] Kasi A, Al-Rajabi RMT, Li H, et al. A phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with previously treated locally advanced, recurrent, or metastatic cholangiocarcinoma (SIGNA). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):TPS651. doi:10.1200/ JCO.2025.43.4_suppl.TPS651
[14] Kawamoto Y, Morizane C, Komatsu Y, et al. Niraparib in patients with BRCA-mutated unresectable or recurrent biliary tract, pancreatic and other gastrointestinal cancers: an investigatorinitiated phase 2 trial (NIR-B trial). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):589. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.589
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