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循证领航，实践提升，论HR+晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂一线治疗经典之选

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂的横空出世，彻底重塑了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的格局^[1,2]，为改善患者生存预后提供了新的选择。其中，瑞波西利是全球首个且目前唯一在绝经前/围绝经期、绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中均取得了总生存期（OS）获益的CDK4/6抑制剂。随着瑞波西利在临床广泛应用，越来越多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者从瑞波西利联合治疗方案中获益。本文回顾了MONALEESA系列研究主要结果以及2024年瑞波西利的研究进展，以期为这一治疗方案的临床应用提供指导。

回顾MONALEESA系列研究，瑞波西利联合方案为患者带来PFS和OS双重获益

多年来，内分泌治疗一直是HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治疗方案。然而，几乎所有患者都会对内分泌治疗产生耐药，最终转向化疗^[3]。众所周知，cyclin D/CDK/pRb是HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药的主要机制之一，而CDK4/6是这一通路的关键驱动因素^[3]。因此，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是延缓HR+/HER2-晚期乳腺癌患者发生内分泌耐药事件的有效治疗策略。MONALEESA系列研究也证实了CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗一线治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益^[4-7]。

MONALEESA-2 研究探索了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受瑞波西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。结果显示，瑞波西利+来曲唑组相比安慰剂+来曲唑组显著延长意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期（PFS）（25.3个月vs 16.0个月，HR 0.568，95% CI 0.457-0.704，log-rank P = 9.63×10^-8）^[4] 和中位OS（63.9个月 vs 51.4个月，HR 0.76，95% CI 0.63-0.93，双边P=0.008）（图1）^[5]。在内分泌敏感亚组中，瑞波西利+来曲唑组带来的生存获益更明显，两组中位OS的绝对差异可达14.9个月（69.2个月vs 54.3个月），降低这部分患者死亡风险25%（HR=0.75，95% CI 0.60-0.93）^[6]。这一研究结果表明，瑞波西利联合来曲唑能够显著延长绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS，延长幅度超过1年。此外，对于内分泌敏感的患者群体，使用瑞波西利所带来的生存获益更为显著。

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图1 MONALEESA-2研究，ITT人群使用瑞波西利+来曲唑组vs 安慰剂+来曲唑组的OS

在针对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的MONALEESA-7研究中，瑞波西利联合内分泌治疗同样带来相较安慰剂组更优的疗效。ITT人群中两组的中位PFS为23.8个月 vs 13.0个月（HR 0.55，95% CI 0.44–0.69，P<0.001），中位OS为58.7个月 vs 48.0个月（HR 0.76，95% CI 0.61–0.96）（图2）^[7]。在MONALEESA-7研究亚洲患者分析中，瑞波西利联合内分泌治疗的疗效优势更为显著。瑞波西利组vs安慰剂组中位PFS为30.4个月 vs 11.0个月，疾病进展、复发或死亡风险降低 53%^[8]。值得一提的是，这是目前唯一针对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者取得OS获益的大型III期临床研究，证实了瑞波西利为绝经前患者带来的生存获益。与此同时，2024欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO-ASIA）年会上公布的MONALEESA-7研究事后分析显示，瑞波西利可有效抑制剂绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的雌二醇水平，降低这部分患者卵巢逃逸率，从而帮助患者从治疗中最大获益^[9]。

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图2 MONALEESA-7研究，ITT人群使用瑞波西利+内分泌治疗组vs 安慰剂+内分泌治疗组的OS

以上研究结果证实，一线瑞波西利联合内分泌治疗可以为绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来PFS和OS双重获益。基于MONALEESA系列研究的结果，2025 V4 NCCN 乳腺癌诊治指南^[2]、中国临床肿瘤学会乳腺癌指南(2025)版^[1]推荐瑞波西利联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案，其中 2025 V4 NCCN 乳腺癌诊治指南将瑞波西利联合AI列为1类推荐（图3）^[2]。

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图3 2025 V4版 NCCN指南

除疗效外，瑞波西利也可显著改善患者的生活质量。在MONALEESA系列研究的生活质量分析中，瑞波西利可更快速缓解疼痛^[10]，降低疼痛症状恶化风险，且疼痛改善可长期维持^[11]。基于卓越的疗效和生活质量获益，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床获益幅度量表（MCBS）将瑞波西利列为唯一获得5分的CDK4/6抑制剂。

真实世界研究提供HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗思路

尽管临床研究已经充分证实了瑞波西利联合方案的疗效，但真实世界患者的情况往往更为复杂。随着瑞波西利在临床广泛应用，真实世界研究结果也陆续公布。

PALMARES-2研究

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的PALMARES-2 研究探索了意大利18家癌症中心中HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗接受哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合内分泌治疗的疗效^[12]。主要研究终点是真实世界无进展生存期 (rwPFS)，即开始内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与疾病进展之间的时间间隔。

研究共入组1850例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含内分泌治疗耐药人群、Luminal B型以及绝经前患者），其中750例（40.6%）、676 名（36.5%）和 424 名（22.9%）分别接受了哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利治疗。

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图4 入组患者基线特征及接受治疗方案

结果显示，整个队列的中位rwPFS为34.7个月（95% CI 31.1-36.7），中位OS为66.6个月（95%CI 61.4-NA）。由此可证，在真实世界中对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线治疗方案，可给患者带来近3年的PFS，以及超过5年的OS。与哌柏西利相比，瑞波西利与更好的rwPFS独立相关（aHR 0.81，95% CI 0.65-0.99；P=0.048）^[12]。

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图5 PALMARES-2 研究整体队列rwPFS和OS

研究还指出，相较哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利在内分泌耐药、Luminal B型乳腺癌、绝经前患者中有更好的疗效。尽管瑞波西利和阿贝西利在肝转移HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出更好的疗效趋势，但仅瑞波西利取得了统计学差异。在老年患者和骨转移患者中，3种CDK4/6抑制剂的获益相似。

这一研究反映了不同CDK4/6抑制剂在真实世界中存在疗效差异，为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供方向。同时，提示在临床实践中，应综合患者情况、CDK4/6抑制剂的PFS与OS获益、生活质量等多方面因素为患者制定合适的治疗策略。

总结

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局中，CDK4/6抑制剂早已成为不可或缺的一环。MONALEESA系列研究证实了瑞波西利为绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了PFS和OS双重获益，奠定了瑞波西利的治疗地位。而更新的真实世界研究不断从不同的角度验证和挖掘着瑞波西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗潜力。目前，瑞波西利已经被纳入国家医保目录，为广大HR+/HER2-晚期乳腺癌带来疗效好、生活质量高、经济负担小的治疗药物。期待未来更多高质量研究的持续探索，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗的临床实践提供更多疗效优秀、安全可控的药物与方案。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025）.
[2] Breast Cancer, Version 4.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
[3] Piezzo M, Cocco S, Caputo R, et al. Targeting Cell Cycle in Breast Cancer: CDK4/6 Inhibitors. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6479. Published 2020 Sep 4.
[4] Hortobagyi GN, et al. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547.
[5] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
[6] O'Shaughnessy J, et al. ESMO BC 2023. Poster 196P.
[7] Lu YS, et al. Clin Cancer Res.2022;28(5):851-859.
[8] Lu YS, et al.ESMO Asia 2020.47MO.
[9] Estradiol suppression in premenopausal patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: MONALEESA-7 post-hoc analysis. 2024 ESMO ASIA P39.
[10] Hurvitz SA et al.ESMO 2020;Abstract 276O.
[11] Harbeck N, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020 Jul 26:12:1758835920943065.
[12] Comparison of antitumor efficacy of first-line palbociclib, ribociclib, or abemaciclib in patients with HR+/HER2- aBC: Results of the multicenter, real-world, Italian study PALMARES-2.2024 ASCO 1014.

审批码KIS0044830-96984，有效期为2025-04-21至2026-04-20，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX