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张少华教授：精准检测助力靶向治疗，PIK3CA成为HR+乳腺癌干预关键点

04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，乳腺癌治疗领域持续向精准化迈进，分子分型与靶向药物的快速发展为患者带来了更多可及治疗选择。尤其在激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2−）亚型中，PIK3CA突变作为最常见的分子异常之一，其临床价值日益凸显。然而，由于PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路本身的复杂性及早期开发经验的限制，PIK3CA曾长期被视为“难以成药”的靶点。随着新一代高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞取得积极临床进展，HR+乳腺癌精准治疗正迈入全新阶段。值此契机，【肿瘤资讯】特邀解放军总医院第五医学中心张少华教授，围绕PI3K通路的成药难点、PIK3CA突变检测的临床价值以及未来精准治疗方向展开深度解读。

PIK3CA曾被视为“难以成药”的挑战性靶点，源于靶点特性及安全性问题

张少华教授：精准治疗的核心在于靶点的精准选择。一个理想的靶点应在肿瘤细胞中高度表达，且在正常组织中低表达或不表达，同时与肿瘤的发生发展具有明确的驱动关系。PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K信号通路的关键催化亚基^[1]，属于PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的重要组成部分。该通路广泛参与细胞的生长、增殖、代谢和存活等基本生物学过程，因此一旦被激活，将显著增强肿瘤细胞的生长能力、抗凋亡能力及侵袭转移潜力。

然而，正因其广泛参与多种生命活动，精准抑制PI3Kα亚型而不影响其他亚型，成为药物研发的一大挑战。此外，相比HER2等明确驱动突变，PIK3CA的致癌驱动性相对温和，使其在早期开发中疗效不易体现，也增加了开发难度。在药物设计方面，开发能够选择性结合PI3Kα突变型并实现功能抑制的小分子化合物本身就具有较高技术门槛，且面临巨大研发成本压力。更重要的是，PI3K通路在调节血糖代谢中也起着重要作用^[2]，早期PI3K抑制剂出现高血糖、皮疹、免疫抑制、心血管毒性等不良反应，严重限制了其临床应用的拓展。

I类PI3K包括α、β、δ、γ四种亚型，各自在不同细胞环境中承担不同功能^[1]。泛PI3K抑制剂对所有亚型均产生作用，导致正常生理功能受扰，进一步增加了药物的系统性毒性。这也促使研发者意识到，PI3K靶点药物的研发方向必须聚焦于亚型选择性。

正是在这一背景下，伊那利塞作为新一代高选择性PI3Kα抑制剂脱颖而出。其不仅具备强效抑制PIK3CA突变蛋白的能力，还可促进突变体降解，从源头阻断PAM通路的异常激活，不仅显著提升了疗效，也明显扩大了安全性窗口。

检测前置助力精准治疗，PIK3CA突变识别成为临床关键环节

张少华教授：PIK3CA基因突变是HR+/HER2−乳腺癌中最常见的基因突变之一，突变率达30%～40%^[3]。随着靶向药物疗效的不断验证，精准检测已成为实现个体化治疗的前提与基础。

INAVO120研究结果显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂哌柏西利和氟维司群可显著延长PIK3CA突变HR+/HER2−乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）与PFS2，确认了PIK3CA靶向干预的临床价值。基于此，NCCN指南已将伊那利塞联合治疗列为I类推荐^[4]；《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024年版）》亦将其列为原发性/继发性内分泌耐药人群一线可选治疗方案，推荐等级为1B^[5]。

随着精准医疗体系的不断完善，HR+/HER2−乳腺癌的分子诊断已逐渐从传统的免疫组化指标（如ER、PR、HER2）拓展至更具靶向价值的基因层面。PIK3CA、AKT1、PTEN、ESR1、BRCA1/2、PD-L1、TMB 等分子标志物的检测，正逐步成为制定治疗策略、判断预后和预测疗效的重要依据。

在此背景下，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》明确提出^[3]，HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者应在一线治疗前常规开展PIK3CA基因突变检测，以确保靶向治疗方案的精准匹配。此外，对于部分早期患者，PIK3CA突变亦显示出一定的预后价值及辅助治疗效应预测意义，亦建议在条件允许的情况下尽早进行检测。

该共识不仅清晰界定了适宜检测的人群与推荐检测的时间节点，还从技术层面对检测方法、样本来源、质控标准和报告规范等方面做出系统性指导，为推进PIK3CA检测流程的标准化与规范化提供了重要依据，也为临床开展个体化治疗奠定了坚实基础。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] 中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125.
[4] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. 2025 Version 2.
[5] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.

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专家简历

专家介绍

张少华

解放军总医院

解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
CSCO乳腺癌专家委员会常委兼副秘书长
《医学参考报·乳腺病学频道》编辑部主任

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

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