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袁芃教授：攻克“难成药”靶点，PIK3CA精准治疗迈入新阶段

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌精准治疗的持续探索中，PI3K/AKT/mTOR通路作为关键信号路径，其核心节点——PIK3CA基因突变在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中的重要性愈发凸显。然而，由于该靶点的复杂性、安全性及研发瓶颈，PIK3CA长期被视为“难以成药”的挑战性靶点。如今，随着高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞（Inavolisib）的问世，PIK3CA突变乳腺癌的治疗迎来新的破局契机。对此，【肿瘤资讯】特别采访中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，聚焦PIK3CA靶点开发所面临的技术壁垒，并深入探讨这一靶向策略在HR+乳腺癌精准治疗中的临床意义与实践价值。

PIK3CA为何“难成药”？从靶点复杂性到安全性均面临挑战

袁芃教授：PIK3CA作为PI3K/AKT/mTOR通路中的关键节点，其背后涉及多个层面的挑战，主要体现在以下几个方面：

第一，靶点本身具有高度复杂性。PIK3CA基因编码的P110α蛋白，是PI3K通路的催化亚基，在调控细胞生长、增殖、代谢及存活等多种生物学过程中起核心作用^[1]。由于该通路广泛参与正常生理功能，因此开发能够精准靶向PIK3CA突变亚型、同时避免抑制野生型PI3K的选择性抑制剂，这在技术上是非常具有挑战性的。

第二，药物研发技术门槛高、成本大。开发具有高度选择性的小分子抑制剂，尤其是能够有效结合PIK3CA突变体的药物，需要复杂的分子设计和筛选流程，整个研发过程伴随高昂的成本与失败风险。

第三，安全性和耐受性问题限制临床应用。PI3K/AKT/mTOR通路与血糖代谢密切相关^[2]，因此抑制PIK3CA往往会带来高血糖等代谢相关不良反应。此外，PI3K抑制还可能引起免疫抑制、皮肤毒性、心血管不良反应等系统性毒性，这些问题都需要在药物研发中综合考虑并加以解决。

第四，存在代偿性机制导致疗效受限。在实际治疗中，单纯抑制PIK3CA可能激活其他旁路信号通路，产生代偿性抵抗机制，从而削弱疗效。因此，新药研发不仅要提高抑制活性，还需解决信号通路适应性激活的问题。

综上所述，伊纳利塞作为新一代口服、强效且具有高选择性的PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，具备从源头阻断通路异常激活的能力，可精准靶向PI3Kα亚基，有效提升治疗选择性与疗效，同时扩展了安全性窗口。这一机制优势为PIK3CA突变患者带来了更具前景的精准治疗方案，也标志着该靶点成药性的重大突破。

高突变率叠加耐药风险，HR+乳腺癌患者治疗挑战仍在

袁芃教授：在HR+/HER2−乳腺癌患者中，PIK3CA突变是一种高发突变^[3]，在中国人群中的发生率可达40%–50%^[4]，高于西方人群。这一突变不仅是乳腺癌最常见的分子亚型之一，也被认为是独立的不良预后因素。

研究显示，无论采用何种治疗方案，PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS）均低于PIK3CA野生型患者^[5]。其机制在于，PIK3CA突变导致通路异常激活，诱导雌激素受体（ER）磷酸化，使得ER相关调控基因持续激活，从而导致原发性或获得性内分泌耐药^[6-7]。

在治疗选择方面，目前仍较为有限。现阶段，这类患者的标准治疗通常为内分泌药物联合CDK4/6抑制剂，但真实世界数据表明，在PIK3CA突变人群中的疗效仍存在明显局限。

与此同时，针对PI3K通路的药物开发过程可谓一波三折。早期的泛PI3K抑制剂由于抑制范围广、选择性差，导致副作用较多，最终多款药物因疗效有限或不良反应严重而中止开发。即便Alpelisib已在美国获批上市，但其在临床使用中也受到不良反应的限制。研究表明，该药的高血糖发生率呈剂量依赖性增加，常需中断或减量，并联合使用降糖药物如二甲双胍进行控制^[8]。此外，约42.5%的患者出现皮肤不良反应^[9]，且多数为剂量依赖性，也在一定程度上影响了治疗的持续性与患者的生活质量。

因此，临床上亟需一种靶向性更高、安全性和耐受性更好的PI3Kα抑制剂，以真正改善PIK3CA突变患者的治疗效果和预后。

三十八年等一回，期待伊那利塞尽快能够纳入医保，惠及更多患者。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
[4] ZM Shao, et al. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357.
[5] Wright SCE, et al. 2021 Mar 26;13(7):1538.
[6] Miller TW, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.
[7] Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
[8] Juric D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299. [9] Wang DG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;183(1):227-237.

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专家简历

专家介绍

袁芃

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师，教授，博士导师，博士后导师

国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会国际医疗与交流分会第一届主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
北京癌症防治学会理事长
第五届“人民名医”
全国三八红旗手

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

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