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滕月娥教授:HR+乳腺癌耐药机制深度剖析与精准破局策略

06月09日
来源:肿瘤资讯

近年来,CDK4/6抑制剂等新药的出现显著改善了激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌患者的预后,但耐药问题依然存在,且治疗策略的精准优化、长期治疗的安全性管理以及新型靶向药物的研发仍是亟待解决的关键问题。在此背景下,【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院滕月娥教授接受专访,深度剖析HR+乳腺癌的耐药机制,并探讨精准破局的治疗策略,以期为临床实践提供指导。

滕月娥
博士生导师、主任医师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学会理事
辽宁省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委

近年来HR+乳腺癌治疗领域取得了显著,您认为目前该领域还面临哪些亟待解决的临床挑战?

滕月娥教授:激素受体阳性(HR+)乳腺癌约占总体乳腺癌的70%。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线治疗显著改善HR+晚期乳腺癌患者预后,但临床上仍面临多重治疗挑战。

第一,内分泌治疗耐药机制尚未完全阐明,现有研究多聚焦于 Rb 蛋白、Cyclin D1/D2 等细胞周期调控因子和PAM通路的调控方面,而肿瘤微环境与免疫微环境的复杂交互作用仍需深入探索。

第二,治疗策略的精准优化亟待突破。尽管 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗为标准一线方案,但该人群也存在异质性,部分患者对单纯内分泌治疗敏感,而部分快速进展者需更早引入PI3K抑制剂等靶向药物。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出的 Luminal 再分型及多组学基因检测技术,为疗效预测提供了新方向。

第三,长期治疗的安全性管理至关重要。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗中位 PFS 已达 2 年,而后线PAM通路阻断剂联合内分泌治疗进一步改善患者生存,但长期内分泌联合靶向治疗的不良反应令人担忧,需通过多学科协作优化骨髓抑制、高血糖、疲劳等不良反应的预防与管理,提升患者依从性。

第四,在药物研发层面,现有内分泌治疗药物(如 AI、氟维司群)及靶向药物(PI3K、AKT 抑制剂)虽覆盖多通路,但 HR 阳性乳腺癌仍缺乏特异性靶点。单细胞测序与空间转录组技术的融合应用,有望揭示肿瘤微环境异质性,为开发新型靶向药物提供依据。

最后,免疫治疗在HR+乳腺癌这一“冷肿瘤”中的突破值得关注,通过生物标志物筛选敏感人群并探索免疫联合化疗/ADC等方案,或将为部分患者开辟新治疗路径。未来需整合基础研究与临床转化,构建从耐药机制解析到精准干预的全链条解决方案,推动HR+乳腺癌诊疗迈向更高台阶。

内分泌耐药机制复杂多样,其中PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活是关键驱动因素之一。新一代PI3Kα抑制剂(如伊那利塞)逆转这一耐药过程的?

滕月娥教授:新一代PI3Kα抑制剂伊那利塞通过多重机制突破HR+乳腺癌内分泌耐药困境。首先,伊那利塞作为高选择性PI3Kα亚型抑制剂,精准靶向PIK3CA突变驱动的PI3K/AKT/mTOR通路上游调控节点,从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。与早期泛PI3K抑制剂相比,伊那利塞的特异性显著降低了毒性反应,同时增强了对携带PIK3CA突变肿瘤的杀伤效能。

其次,伊那利塞通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路的异常活化,逆转雌激素受体(ER)信号通路的非激素依赖性自主激活,重建雌激素受体的调控功能,从而恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性。此外,肿瘤细胞在长期内分泌治疗过程中可能通过激活PI3K/AKT/mTOR通路来适应治疗压力,进而产生耐药性。伊那利塞通过阻断这一通路,抑制肿瘤细胞的适应性反应,延缓或逆转耐药性的发展。

最后,“CDK4/6抑制剂+PI3Kα抑制剂+内分泌治疗”的三药协同机制也发挥着重要作用。临床前模型显示,CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂之间存在协同作用,PI3K抑制剂可阻断CDK4/6抑制剂耐药性的发展。ER、CDK4/6和PI3K/mTOR通路之间存在多维通路串扰(crosstalk),PI3Kα抑制剂联合靶向ER或CDK4/6抑制剂,具有显著的协同效应,治疗ER+乳腺癌时可能获得更好的疗效。

这种多维度干预策略不仅克服了单通路抑制的局限性,更通过上下游信号网络的调控,实现了耐药通路的立体阻断,为HR+晚期乳腺癌患者提供了从分子机制到临床实践的系统性解决方案。

责任编辑:肿瘤资讯
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评论
06月11日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
HR+乳腺癌耐药机制深度剖析与精准破局策略
06月09日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
问题依然存在,且治疗策略的精准优化