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张清媛教授：多通路靶向治疗推动HR阳性乳腺癌进入精准治疗新时代

05月24日

来源：肿瘤资讯

近年来，激素受体（HR）阳性乳腺癌的治疗格局持续演进，从传统的内分泌治疗逐步迈向联合靶向的精准治疗时代。在CDK4/6抑制剂奠定一线治疗基石的同时，如何突破内分泌耐药瓶颈，成为当前临床研究的重点方向。尤其是针对PIK3CA突变、ESR1突变等耐药机制的深入理解，正推动PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗策略快速发展。围绕乳腺癌精准治疗的最新研究成果与未来方向，【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授，带来深度解读与前瞻思考。

张清媛

主任医师、二级教授、博士生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

HR阳性乳腺癌治疗策略的革新：从内分泌单药到精准联合靶向

张清媛教授：近年来，HR阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，尤其是在精准医疗理念的推动下，实现了从传统内分泌治疗向靶向联合治疗的转变。在过去，HR阳性乳腺癌的治疗主要以内分泌治疗为主。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，无论是在晚期治疗还是术后辅助治疗中，均显著提高了患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR阳性乳腺癌的一线标准治疗。例如，在术后辅助治疗中，对于存在高复发风险的患者（如≥4枚淋巴结转移，或1~3枚淋巴结转移合并高危因素），monarchE研究表明，阿贝西利联合内分泌治疗可以有效降低复发风险。而NATALEE研究则进一步扩展了适应人群，即便是淋巴结阴性的II期高危患者，同样可以从CDK4/6抑制剂瑞波西利联合治疗中获益。

此外，随着基因表达谱检测工具的广泛应用（如Oncotype DX、21基因检测），我们可以更精准地评估患者的复发风险，从而为低危患者避免过度化疗，真正实现个体化治疗。

破解内分泌耐药：聚焦PI3K/AKT/mTOR通路与ESR1突变

张清媛教授：内分泌治疗虽是HR阳性乳腺癌的基石治疗手段，但耐药问题不可忽视。PI3K/AKT/mTOR通路被认为是导致内分泌耐药的关键机制之一。针对该通路，当前已有多款靶向药物可用于临床或正在研发之中：

mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）；
PI3K选择性抑制剂Alpelisib；
新一代PI3Kα抑制剂伊那利塞（Inavolisib），在内分泌治疗耐药人群中显示出令人鼓舞的疗效，尤其适用于存在PIK3CA突变的患者。

其中，伊那利塞在INAVO120研究中表现尤为突出，为临床医生在内分泌治疗耐药背景下的精准治疗提供了新的解决思路。

与此同时，ESR1基因突变也被认为是导致内分泌治疗失效的重要因素。目前，口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）正在不断发展，国外已有艾拉司群（Elacestrant）获批，国内也有多款在研药物处于临床试验阶段。未来，我们希望通过PI3K/AKT/mTOR通路与ESR1突变的分子检测，实现更为精准的治疗干预。

INAVO120研究：三药联合方案带来的突破

张清媛教授：INAVO120研究是近年来备受瞩目的临床试验之一。该研究纳入的患者是在辅助内分泌治疗期间或停药一年内发生进展，同时携带PIK3CA突变的HR阳性晚期乳腺癌患者。研究比较了伊那利塞 + 哌柏西利 + 氟维司群与哌柏西利 + 氟维司群的疗效。

结果显示，联合伊那利塞治疗组的中位PFS达到15个月，较对照组延长7.7个月（HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.001）[1]；同时在从随机化到下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2）也显示出显著提升，延长时间达9个月（24.0 vs. 15.1个月，HR=0.59，95% CI 0.42-0.83）[2]。

这一研究结果充分说明，对于存在PIK3CA突变并发生内分泌耐药的患者，PI3Kα抑制剂的加入可以显著改善治疗结局。因此，在患者进行内分泌治疗出现进展时，及时进行PI3K/AKT/mTOR通路的分子检测具有重要临床意义。

从HR阳性延伸至HER2阳性与三阴性乳腺癌：靶向治疗的拓展前景

张清媛教授：当前，越来越多的HR阳性乳腺癌患者在一线或辅助治疗阶段已经接受了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。对于这类患者后续治疗的选择，是临床研究的重要方向。INAVO121研究正在评估伊那利塞联合氟维司群在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展患者中的疗效，并与单用氟维司群进行对比[3]。该研究的初步结果令人鼓舞，或将为这一治疗后线提供有力的循证依据。

更值得关注的是，除了HR阳性乳腺癌，PI3K/AKT通路的异常激活在HER2阳性及三阴性乳腺癌中同样具有重要的生物学意义。这一信号通路的持续激活往往与疾病更快的进展和更差的预后密切相关。因此，靶向该通路的治疗策略也在不断向其他乳腺癌亚型扩展。例如，INAVO122研究正在探索伊那利塞联合双HER2靶向药物帕妥珠曲妥珠单抗皮下注射方案的疗效[4]，其前景值得期待。

此外，抗体偶联药物（ADC）也正在不断拓宽适应症边界。如德曲妥珠单抗在HER2低表达HR阳性乳腺癌中展现出显著疗效，与此同时，SKB264、Giredestrant等新型药物也正在开展相关临床研究，未来有望进一步丰富HR阳性乳腺癌的治疗手段，推动个体化治疗的持续发展。

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：xiaodong

参考文献

[1] Jhaveri kl, et al. 2023 SABCS. Abstract GS03-13.
[2] Juric D, et al. 2023 ASCO. Abstract 1003.
[3] Juric D, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.
[4] Swain SM, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-09.

05月27日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

多通路靶向治疗推动HR阳性乳腺癌进入精准治疗新时代