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在经多重治疗WM患者中，新一代BCL2抑制剂的Sonrotoclax的初步抗肿瘤活性令人鼓舞

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

百字文摘

研究背景
BCL-2是细胞凋亡的关键调控因子，对细胞存活起着重要作用。既往研究发现，BCL-2在多种血液恶性肿瘤中过表达，其中包括华氏巨球蛋白血症（WM）。通过探索发现，BCL2抑制剂维奈克拉在WM患者中具有抗肿瘤活性，但尚未获批用于该疾病的治疗。因此，对于接受标准治疗后疾病进展的WM患者，亟需开发新的BCL2抑制剂。Sonrotoclax（BGB-11417）是一种新型BCL2抑制剂，对BCL2的抑制选择性更高、药理学效力更强。目前，Sonrotoclax单药治疗正在BGB-11417-101（NCT04277637）研究中进行剂量递增测试。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理下，以供大家学习。

WM是一种罕见的B细胞恶性肿瘤，其特征是IgM单克隆蛋白的过度分泌和淋巴浆细胞对骨髓、淋巴结和脾脏的浸润。WM的发病机制与BCL2基因的过表达密切相关，这种过表达增强了细胞的存活能力，促进了肿瘤细胞的增殖和耐药性。对于那些接受标准治疗后疾病进展的WM患者，现有的治疗选择仍然有限，且常常伴随着较大的毒副作用。因此，开发新型、有效的BCL2抑制剂对于改善复发/难治性WM患者的预后具有重要意义。

研究目的

本研究报告接受Sonrotoclax治疗的复发/难治性WM（R/R WM）患者的更新安全性和疗效数据。

研究方法

入组的R/R WM（至少接受过一次既往治疗）将接受Sonrotoclax治疗，计划剂量递增：80 mg、160 mg、320 mg或640 mg每日一次。研究将采用递增方案达到目标剂量，以降低潜在的肿瘤溶解综合征（TLS）风险。入组患者将接受持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是根据CTCAE v5.0报告的安全性，次要终点是总缓解率（ORR，定义为根据Modified Owens 2013标准达到轻微缓解[MR]或更好）。TLS的评估依据Howard（2011）标准进行。

研究结果

截至2023年10月31日，共有17例R/R WM患者入组，分属3个剂量递增队列（80 mg队列6例，160 mg队列8例，320 mg队列3例；至数据截止日期，640 mg队列尚未入组患者）。入组患者的中位年龄为68岁（范围48-87岁），既往接受治疗的中位次数为2次（范围1-9次）。10例R/R WM患者既往接受过BTK抑制剂治疗（1例非共价，9例共价），14例R/R WM患者既往接受过抗CD20治疗。研究的中位随访时间为10.6个月（范围1-24个月）。研究中共有6例R/R WM患者停止治疗：4例患者因疾病进展（PD），2例患者因不良事件（AEs；多灶性神经综合征和COVID-19）。4例R/R WM患者在研究期间死亡：2例患者因PD，1例患者因COVID-19肺炎，1例患者因其他类型肺炎。研究者判断，这些死亡或AEs均与研究治疗无关。

在接受Sonrotoclax治疗的患者中，主要的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括贫血（35%）、COVID-19（35%）、发热（29%）、中性粒细胞减少症（24%）和瘙痒（24%）。贫血是最常见的≥3级TEAE（24%）。在最高测试剂量320 mg下，未发生剂量限制性毒性（DLTs）或TLS病例。研究中未报告心房或心室颤动病例。

所有17例R/R WM患者均纳入疗效评估。ORR、主要缓解率和非常好的部分缓解（VGPR）率分别为76%（13/17）、41%（7/17）和12%（2/17）。其中，7例患者的最后一次治疗为BTK抑制剂，取得了70%的ORR（MR 2例，PR 1例，VGPR 2例）。在320 mg队列中，中位随访时间为3.3个月（范围1-5个月），ORR为100%（3例），其中1例达到VGPR。

研究结论

总体而言，Sonrotoclax在R/R WM患者中展现了良好的安全性和显著的抗肿瘤活性。76%的患者达到了轻微缓解，其中41%达到了主要缓解，12%达到了非常好的部分缓解。值得注意的是，在320 mg剂量组中，所有患者均达到了ORR，其中1例患者达到了非常好的部分缓解。此外，Sonrotoclax在既往接受BTK抑制剂治疗后疾病进展的患者中也显示出较好的疗效，ORR达到了70%。

Sonrotoclax单药治疗在R/R WM患者中具有良好的耐受性，并且在这一经过多重治疗的患者群体中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。研究结果支持进一步探索Sonrotoclax在WM治疗中的应用，尤其是320 mg剂量组的扩展研究正在进行中。未来的研究将进一步优化Sonrotoclax的治疗方案，为R/R WM患者提供新的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-yu