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非小细胞肺癌的“前世今生”

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占85%，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等亚型。过去二十年，NSCLC管理取得显著进展，涵盖筛查、免疫检查点抑制剂（ICB）和靶向治疗，这些策略从转移性NSCLC逐步应用于早期阶段，改善了患者预后。同时，对靶向治疗耐药机制的理解推动了新药开发，扩大了患者的治疗选择。局部治疗策略也得到改进，手术和放疗技术进步降低了并发症风险，局部消融治疗在寡转移患者中应用增加。

2024年9月，一篇发表在Nature Reviews Disease Primers的文章^[1]，综述了NSCLC的流行病学、病理生理学、诊断、筛查及治疗进展，强调了生物标志物在治疗决策中的作用，并探讨了患者生活质量、知识差距及未来治疗方向。本文将NSCLC的流行病学、病理生理学、诊断、筛查和预防部分进行整理，以飨读者。

流行病学

根据GLOBOCAN 2022数据，肺癌是全球最常见的癌症，2022年新发病例约250万（占全球癌症的12.4%），并是癌症相关死亡的主要原因（18.7%）。男性肺癌发病率和死亡率居所有癌症之首，女性则位居第二，男性发病率和死亡率约为女性的两倍，但地区差异显著。肺癌患者中位年龄为71岁，55岁以下病例不到10%，男性患病率较高。约50%的患者在晚期确诊，部分因早期症状不特异及低剂量CT（LD-CT）筛查普及率低。NSCLC占肺癌大多数，腺癌（50%）和鳞状细胞癌（20-30%）是最常见亚型。

吸烟是肺癌的主要危险因素，吸烟者患肺癌的风险较不吸烟者高出10-30倍。全球烟草使用率从2000年的32.7%降至2020年的22.3%，中低收入群体降幅最大，而中等偏上收入群体降幅最小。戒烟可显著降低肺癌发病率和死亡率，但电子烟在年轻人中的使用增加，需关注其潜在影响。此外，大麻使用常被低估，与烟草共同吸食可能加重肺癌风险。约25%的NSCLC病例发生在终身不吸烟者中，以女性为主。其危险因素包括空气污染、职业暴露（如石棉、砷）、家庭空气污染、氡暴露、慢性肺部疾病（如COPD、肺纤维化）和致病性种系变异（如TP53、ATM、CHEK2、EGFR T790M等）。不吸烟者肺癌发病率正在上升，尤其在女性和年轻人中，已成为全球癌症相关死亡的第五大原因。这提示需加强对不吸烟者肺癌的肿瘤特征、危险因素及筛查策略的研究。

机制/病理生理学

浸润性鳞状细胞癌和腺癌是NSCLC最常见的亚型，分别起源于中央支气管上皮和终末呼吸单位。腺癌前体为不典型腺瘤样增生，而鳞状细胞癌前体为基底细胞增生和鳞状不典型增生。这些病变中只有少数会进展为浸润性癌，但一旦浸润，肿瘤会通过基因组改变继续进化，导致亚克隆发育和更具侵袭性的疾病（图1）。研究显示，肺癌的基因组改变包括肿瘤突变负荷（TMB）、染色体改变、表观遗传学变化等，这些改变影响细胞信号传导通路。早期基因组改变包括肿瘤抑制基因失活和致癌驱动基因（如EGFR、KRAS、BRAF、ERBB2）的激活突变。肺癌表现出基因组复杂性和空间异质性，且与吸烟史相关。这些研究有助于理解肺癌的分子背景和致癌物相关性，但需进一步探讨。

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图1：从健康支气管上皮到浸润性癌的演变过程

诊断、筛查和预防

诊断

肺癌的诊断缺乏特异性症状，但持续或加重的咳嗽、咯血、体重减轻或呼吸困难应提示进一步检查。对于疑似肺癌患者，需记录完整的病史、体能状态和体格检查结果。影像学检查至少应包括胸部和上腹部增强CT扫描，必要时需进行FDG-PET扫描以检测隐匿性转移，因为FDG-PET在检测转移方面优于CT扫描。脑MRI也推荐用于大多数患者，因为脑转移的发生率较高且可能影响治疗计划。分期依据为AJCC第8版和UICC癌症分期系统，NSCLC根据TNM分类分为I至IV期。所有患者均需获取肿瘤组织以确诊病理类型、评估组织学亚型及检测潜在预测生物标志物（如PD-L1表达和基因组分析）。基因组分析的样本可来源于肿瘤组织或血浆中的循环核酸。预测生物标志物检测不仅用于晚期疾病，也适用于早期NSCLC患者的治愈性治疗决策。获取组织的技术包括支气管镜活检、经皮穿刺活检、胸腔积液抽液或转移灶活检。随着生物标志物分析需求的增加，应确保获取足够的组织以完成全面诊断。

筛查

肺癌筛查是降低肺癌死亡率的重要手段，主要针对高危人群（如≥20包-年吸烟史且年龄≥45岁）。多项单组和随机对照试验（RCT）评估了低剂量CT（LD-CT）筛查的效果（表1）。其中，NLST和纳尔逊试验显示肺癌相关死亡率显著降低（NLST降低20%，纳尔逊降低16%-34%），但只有NLST显示全因死亡率降低（6.7%）。纳尔逊试验还提示性别差异，女性肺癌死亡率降低更显著，但需更多研究验证。荟萃分析显示，LD-CT筛查使肺癌相关死亡率降低16%，全因死亡率降低3%，主要归因于NSCLC死亡率的下降，而SCLC筛查效果不明显。

目前，美国、日本、韩国等少数国家有积极的肺癌筛查计划，但大多数国家仍在进行试点或临床试验。在非吸烟者中，筛查的作用仍存在争议，但台湾的TALENT研究显示，非吸烟者肺癌筛查的检出率为2.6%。优化筛查的挑战包括确定高风险人群、减少患者负担和假阳性结果导致的不必要干预。风险模型需考虑地理区域差异，尤其是在非吸烟者肺癌发病率高的地区。正在进行的筛查试验（如4-IN THE LUNG RUN）正探索基于风险的标准。

此外，非侵入性筛查技术（如深度学习算法、血液或呼出气生物标志物）正在研究中，有望减少假阳性结果并优化筛查流程。肺癌家族史也被认为是重要风险因素，需在未来研究中考虑。最后，实施肺癌筛查需克服高危人群接触障碍，如资源缺乏、对假阳性诊断的恐惧以及与吸烟相关的社会偏见。

表1：高危人群低剂量CT筛查的随机对照试验

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预防

降低NSCLC发病率的核心预防策略是控烟。实施烟草控制政策，包括推广尼古丁替代疗法、开展吸烟相关癌症宣传活动以及在全国范围内禁止公共场所吸烟，已被证明能有效降低吸烟率和肺癌的发病率。此外，采用标准化包装和图形警示标签可降低烟草产品的吸引力，而提高烟草价格也能减少其使用率。除了控烟，开展肺癌筛查计划有助于降低长期癌症相关死亡率。然而，鉴于空气污染等其他因素也与NSCLC风险密切相关，迫切需要制定和实施严格的国际政策，以减少全球空气污染，进一步降低肺癌的发病率。

参考文献

[1] Hendriks LEL, Remon J, Faivre-Finn C, Garassino MC, Heymach JV, Kerr KM, Tan DSW, Veronesi G, Reck M. Non-small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2024 Sep 26;10(1):71. doi: 10.1038/s41572-024-00551-9. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2025 Jan 7;11(1):3. doi: 10.1038/s41572-025-00592-8. PMID: 39327441.

CN-20250303-00013

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

03月17日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

肺癌的筛查是降低肺癌死亡率的重要手段