胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数家庭带来了沉重的打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。胃癌生物标志物的检测正处于快速发展和变革之中，其应用是胃癌精准治疗的关键。本次【肿瘤资讯】有幸邀请到国内3位知名病理学专家——辽宁省肿瘤医院张勇教授、四川省肿瘤医院刘洋教授和武汉大学人民医院袁静萍教授，请他们深入探讨胃癌生物标志物的检测现状及未来展望。
本期特邀专家——张 勇 教授
博士/主任医师/硕士研究生导师/病理科主任
中华医学会病理学分会胸部学组 委员
中国抗癌协会病理专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专委会 委员
辽宁省细胞生物学会纵隔肿瘤专委会 副主委
辽宁省细胞生物学会肿瘤靶向治疗专委会 副主委
辽宁省医学会病理学分会质控中心 常委
辽宁省医学会病理学分会 常委
辽宁省医学会医疗鉴定专家库成员
专业方向：肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等实体肿瘤病理诊断
科研方向：实体瘤侵袭、转移机制研究；肿瘤免疫微环境定量分析
《Human pathology》、《Virchow’s archive》特约审稿人
本期特邀专家——刘 洋 教授
硕士生导师
四川省肿瘤医院病理科主任
四川天府峨眉计划创新领军人才
四川省卫健委第十四批学术技术带头人
四川省医疗卫生与健康促进会病理专业委员会主任委员
四川省医学会病理学分会副主委
四川省抗癌协会精准医学临床转化专委会副主委
四川省医疗事故鉴定专家组成员
组织申报获批国家PQCC区域示范中心、区域肺癌诊疗病理培训基地、四川省重点学科（病理学）
主持国家级、省厅级课题等9项
代表作：Molecular Cancer, Advanced Science, Nature Communications, EBioMedicine, Histopathology, Mol Carcinogen等
本期特邀专家——袁静萍 教授
医学博士，二级主任医师，博士生导师
武汉大学人民医院病理科主任；武汉大学第一临床学院病理教研室主任
中华医学会病理学分会第十二届委员会青年委员会委员
中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员
中国医师协会病理科医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员
湖北省医学会病理学分会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会候任主任委员
武汉市医学会病理学分会副主任委员
《中华病理学杂志》通讯编委、《中华内分泌外科杂志》编委
Q1：我国胃癌的发病率和死亡率都非常高，随着近年来靶向、免疫治疗的进展，生物标志物在胃癌临床治疗决策中的价值越来越受到重视。请您为我们分享一下，当前胃癌治疗相关的生物标志物有哪些？
张勇教授：近二十年来，随着人们对胃癌分子生物学特征的了解深入，晚期胃癌的治疗迈入了基于分子标志物选择个体化治疗方案的精准治疗时代。只有清晰地了解不同胃癌患者的分子特征，才能更好地制定治疗方案、预判患者的预后。根据最新的研究进展和临床诊疗指南，胃癌中的靶点包括以下几类：
· 成熟标志物：HER2（人表皮生长因子受体2）：HER2基因是一种原癌基因，其扩增将导致细胞膜上的HER2蛋白过度表达，从而使信号通路持续激活，细胞不受控制地分裂、增殖和分化[1]。胃癌中HER2基因的扩增或蛋白过表达是胃癌发生发展过程中的关键事件之一。ToGA研究[2]不仅拉开了胃癌抗HER2靶向治疗的序幕，也正式确立了胃癌HER2阳性的标准，推动了HER2检测的落地和规范。MSI/MMR（微卫星不稳定或错配修复蛋白）：目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：免疫组织化学法检测MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)，或聚合酶链式反应（PCR）检测MSI状态。MSI多由MMR基因突变或功能缺失所致，也可通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。MSI-H/dMMR肿瘤是一类特殊的肿瘤，具有广泛的免疫原性，因此对于免疫检查点抑制剂的反应良好。
· 新兴标志物：PD-L1（程序性死亡配体1）：是一种免疫检查点分子，能与PD-1结合发挥免疫抑制作用，阻断机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）是临床研发的热点，已有多款免疫检查点抑制剂获批用于晚期胃癌的治疗[3-5]。一般认为，免疫治疗的疗效与PD-L1表达水平具有良好的相关性，但由于不同药物临床研究选择的检测抗体、平台和评估标准各有不同，其检测的普及性和标准化水平仍有待提高。Claudin18.2（紧密连接蛋白18.2）：在正常胃上皮细胞中有限表达，当胃癌发生时，Claudin18.2蛋白显著高表达，且暴露于细胞表面，为靶向药物的结合提供了便利。SPOTLIGHT和GLOW研究[6,7]结果的公布，开启了抗Claudin18.2靶向治疗的新篇章，首款靶向Claudin18.2的药物——佐妥昔单抗已在多个国家和地区获批，并于2024年12月获得NMPA批准用于Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌。目前，免疫组织化学染色是临床评估Claudin18.2表达水平的较为成熟的检测方法，其阳性判读标准来自现有的临床试验和NCCN指南（≥75%肿瘤细胞存在Claudin18.2中-强膜染色）。根据SPOTLIGHT和GLOW研究数据，约有38%的胃癌患者存在Claudin18.2阳性。
· 潜在标志物：此外，针对FGFR2、c-MET、TROP2、NTRK等靶点的临床研究正在开展，对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的靶向治疗机会，也可以进行上述靶点的检测。总之，随着研究的不断深入和新药的研发，胃癌的靶向治疗将有更大的突破，为患者提供更多的治疗机会，病理科也将在其中发挥更重要的作用。
Q2：当前，生物标志物的发现推动了精准治疗的进步，也极大改善了胃癌患者的长期生存。请结合您的经验谈谈，这些生物标志物的临床检测和应用现状如何？
刘洋教授：生物标志物的检测是病理科与临床科室密切合作的契合点，病理科需要重视生物标志物检测的指南、规范化以及检测理念。在指南方面，以2024年CSCO胃癌诊疗指南[8]为例，不同的标志物其指南中推荐的等级不同。根据目前药物可及性和相关证据，对于诊断为胃癌的患者，都推荐进行HER2、MSI/MMR状态检测，属I级推荐；随着免疫检查点药物和Claudin18.2靶向治疗药物的相继获批，指南中对PD-L1和Claudin18.2的表达检测也做了II级推荐；除此之外，对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻求潜在的治疗机会，在指南的III级推荐中提到，可进行NTRK基因融合、FGFR2、c-MET等检测。在实际诊疗过程中，最常检测的分子标志物当属HER2和MSI/MMR状态。如HER2检测，无论是在药物可及性上，还是病理科的判读标准都已形成共识。而MSI-H和dMMR可作为免疫治疗推荐的重要标志物，有望实现去化疗化，减少毒副作用，进而改善患者的生活质量。在PD-L1和Claudin18.2检测方面，尽管被列为II级推荐，但由于PD-L1的判读阈值在不同药物、不同肿瘤中各不相同，其标准和共识还有待进一步加强；而Claudin18.2的检测病理科还在积累经验阶段，在不同关于Claudin18.2的研究中，判读阈值是不同的。NCCN指南[9]基于SPOTLIGHT和GLOW两项研究，将Claudin18.2中-强膜染色的肿瘤细胞占比≥75%定义为Claudin18.2阳性。但实际临床中，不同实验室可能采取不同的检测抗体，难以达成一致，这也是限制其检测的问题之一。对于其他NTRK、FGFR2、c-MET等靶点，由于目前可及的药物较少，病理开展受限、或靶点本身在胃癌中的突变比例偏低，上述靶点的检测并不多见，距病理科的常规检验还有很长路要走，需要临床和病理医生的共同努力。
Q3：作为胃癌新兴靶点Claudin18.2，近期已有靶向药物在国内获批。请分享下，作为病理科医生，为新药物上市或靶点检测，您建议病理科做哪些准备？
袁静萍教授：当一个新的靶点出现的时候，病理医生首先要做的是学习，提前了解该靶点的生物学特征、功能与肿瘤发生发展的关系以及成药机制，学习新靶点检测的临床意义。同时，还需要让病理技术人员深入了解该靶点的药物在临床研究中所采用的检测手段和判读标准，全面掌握靶点的基本信息和研究现状。无论是病理医生还是技术人员，都需要充分学习和掌握该靶点的临床意义、检测方法和流程、判读标准等。
第二，精准的检测，以Claudin18.2为例，精准检测主要包括免疫组化过程中检测前（包括检测抗体选择、抗体检测浓度等技术条件）、检测中、检测后标准化的流程，这个流程在病理科是比较系统化的。因此Claudin18.2的检测如何做到标准化，可以参照胃癌HER2的检测，比如检测前要及时固定，检测中要有阳性对照和阴性对照来控制质量，检测之后要精准诊断等。
第三，精准的判读和诊断，结合已有的循证医学研究来指导Claudin18.2的判读。目前Claudin18.2的阳性阈值≥75%的肿瘤细胞呈现中-强膜染色，通过培训和学习，让病理医生能够准确判读Claudin18.2检测结果。此外，病理科会设计Claudin18.2的报告模板，组织临床医生沟通交流，让临床医生了解检测结果及其对用药指导的临床价值。比如在我院病理科，既往在ALK等靶向药物出现的时候，我们会设计单独的伴随诊断报告模板，将检测所用的抗体、仪器、表达情况、结果判读，清晰明确地展现给临床医生，便于临床医生更好地理解和应用。
最后，密切联系临床，开展广泛交流。当临床医生根据病理诊断结果采取靶向治疗后，患者实际的用药情况如何，也建议病理科进行追踪。通过不断验证和完善病理诊断结果与疗效的关系，为患者提供更精准的诊疗服务。另外，还需要跟同行进行经验交流，由于Claudin18.2刚刚起步，每个中心的积累的检测经验是相对有限的。所以我们可以通过与病理同行的交流，更好地提升自己的专业技能和知识水平。
当一个新靶点出现的时候，做好精准的诊断、精准的判读，从而为临床医生的精准治疗提供支持，这是病理科要做的。
Q4：生物标志物的发现与诊断，病理科起了很大的推动作用，请三位教授分别展望一下，作为病理医生对胃癌的标志物发现、临床应用有什么期待？
张勇教授：期待更多生物标志物的发现和检测技术的创新，并同步推动病理科的发展；精准治疗是胃癌未来发展的重要方向，这离不开胃癌分子生物学的深入研究和更多生物标志物的发现。近年来，以Claudin18.2为代表的生物标志物深刻改变了胃癌的治疗格局，期待未来能有更多高特异性、高敏感性的新型生物标志物被发现，提高胃癌的早期诊断率，也为胃癌患者带来更多潜在治疗机会。同时，作为病理科医生，我也期待检测技术和平台能不断革新，使病理和分子检测变得更加高效、精准和便捷。现有的病理检测手段以免疫组织化学、FISH、PCR技术为主，其结果更多依赖操作及报告人员的水平和经验，对病理科的工作量也有比较大的挑战。近年来，随着基因测序、蛋白组学、AI等新技术的更新和引入，也将更有利于病理科，满足不同样本的检测需求，为精准治疗提供更全面的生物学信息，也能大大提升病理科的工作效率。另外，病理科属于幕后辅助平台，也希望通过媒体等科普宣传，传递病理检测对诊疗的必要性，提高胃癌患者对生物标志物检测的关注度和接受程度。
刘洋教授：期待病理医生能在精准医学、全程管理中发挥更重要的价值；近年来，我欣喜地看到病理医生更广泛地参与到患者治疗的全程管理中，这也体现了病理医生在精准医学、全程管理中的价值和作用。越来越多生物标志物的发现必然会推动靶向治疗的更进一步，以Claudin18.2为例，佐妥昔单抗的获批上市，为胃癌患者提供了新的治疗选择，也充分体现基于标志物的生物学特性进行药物研发，不仅能提高治疗疗效，也能减少不必要的药物不良反应。由于在晚期胃癌患者中Claudin18.2阳性比例高达30%，因此提示其可能成为推动患者生存获益的福音。除了Claudin18.2，靶向FGFR2、c-MET等靶点的治疗（如双抗、抗体偶联药物、CAR-T等）也将在未来有所突破，有望为患者带来更多的治疗选择和更佳的生活质量。在众多新兴药物上市的同时，对病理科来说也是重要的契机，一方面可以与临床密切交流做到精准诊断，另一方面在治疗过程中，病理科可结合ctDNA/MRD等液体活检技术及时对患者的疗效进行评估和检测。未来胃癌的治疗一定是基于生物标志物检测的精准治疗，“精准治疗，病理先行”，只有充分了解不同患者的生物学特性，才能为患者制定更加个性化的治疗方案。同时，我们已经在生物标志物方面做了大量的铺垫工作，期待未来在分子病理和数字病理的助力下，病理科能在患者的全程管理和精准预测方面发挥更大的作用。
袁静萍教授：期待MDT模式协作更密切，病理、临床与基础医学互相促进，推动胃癌精准医疗进一步发展；在胃癌的精准治疗过程中，病理科医生发挥着举足轻重的作用，不仅承担着胃癌诊断的任务，还需要深入研究肿瘤的分子特征，为精准治疗提供有力的支持。因此，病理科与临床医生的及时沟通和高效协作也至关重要。希望未来能与肿瘤科、消化内科、胃肠外科等科室密切合作，建立多学科诊疗团队（MDT）常态化工作机制。病理医生将检测结果准确地反馈给临床医生，共同探讨根据不同生物标志物特征制定个性化治疗方案，能够进一步提高胃癌治疗疗效。随着技术的不断创新和转化医学的发展，病理医生期待能将更多基础研究成果转化为临床应用，通过开发新型检测技术和治疗方法，为患者提供更加精准有效的医疗服务。作为病理医生，我对胃癌生物标志物的发现和精准治疗的未来充满信心和期待。我相信，在不久的将来，通过更全面的检测技术、更高效的多学科协作，我们能为胃癌患者提供精准有效的治疗方案，推动胃癌的精准治疗将更上一层楼！
1. Gravalos, C., & Jimeno, A. (2008). HER2 in gastric cancer: A new prognostic factor and a novel therapeutic target. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 19(9), 1523–1529.
2. Bang, Y.-J., Van Cutsem, E., et al Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (Toga): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet (London, England), 376(9742), 687–697.
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7. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
8. 中国临床肿瘤胃癌指南 2024版
9. National Comprehensive Cancer Network Gastric cancer 2024 V5
审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00057
材料准备时间：2025-3-12
有效期至：2026-3-12
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
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