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陈曙平教授：一项Ⅱ期反应适应性研究证实，DKd方案治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤患者可带来深度缓解，同时安全性良好

03月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高危冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）患者在5年内进展为多发性骨髓瘤（MM）的风险约为75%，中位至进展时间为2年。一项随机Ⅲ期试验表明，早期使用来那度胺治疗可以延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，一项Ⅱ期研究显示，来那度胺联合方案治疗HR-SMM的微小残留病灶（MRD）阴性率也较高（56%~84%）。而在MM中，MRD阴性与更长的PFS和OS相关。然而，来那度胺的副作用，如皮疹、中性粒细胞减少、腹泻和第二原发恶性肿瘤，在本无症状的人群中较为显著。因此，最佳联合治疗方案仍未确定。达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松（DKd）联合方案是复发/难治性（R/R）MM的一种高效治疗选择，且避免了免疫调节剂（IMiD）的毒性。近期，Blood杂志报告了一项Ⅱ期反应适应性研究，评估了DKd在HR-SMM患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容进行整理，并特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授对该研究结果进行点评，详情如下。

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这是一项Ⅱ期、Simon二阶段、研究者发起的研究，根据梅奥诊所、PETHEMA和/或Rajkumar、Mateos和Landgren标准招募HR-SMM患者。患者接受8个周期（28天为一个周期）的DKd治疗（达雷妥尤单抗1800mg皮下注射；卡非佐米20/56 mg/m²，第1、8、15天；地塞米松40mg，第1、8、15、22天）。在8个周期的DKd治疗后，MRD阴性的患者额外接受4个周期治疗。所有获得缓解的患者随后接受达雷妥尤单抗维持治疗，共24个周期。每完成一个周期后，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估治疗反应。在第8周期、第12周期（如适用）以及每年通过多色流式细胞术评估MRD（MRD灵敏度为10^-5）。预先计划了中期分析，以根据先前报告的至少55%的MRD阴性率来避免无效性。主要研究终点是诱导治疗后MRD阴性的严格完全缓解（sCR）率。

2022年10月21日至2024年1月22日期间，共纳入了14例患者，中位年龄为58岁（范围29~70岁）。其中5例为男性（36%），9例为女性（64%）。6例患者（43%）自述是非裔美国人/黑人，8例患者（57%）自述是白人。6例患者（43%）存在高危细胞遗传学异常（t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、1q增益、del17p）。截至2024年7月1日的数据截止日期，2例患者已退出研究：1例死于急性心力衰竭导致的心脏性猝死（第4周期），另1例因前往研究地点路途遥远而撤销同意（第1周期）。1例患者在完成11个周期后因频繁前往研究地点选择停止治疗。2例患者仍在接受诱导治疗，尚未进行MRD评估。

客观缓解率（ORR）为100%（95%CI，77.19%-100%）。≥非常好的部分缓解（≥VGPR）为92%（95%CI，64.6%-99.9%），sCR率为15%（95%CI，4.33%-42.23%）。在11例诱导治疗后可评估MRD的患者中，3例患者（27.3%；95%CI，9.75%-56.56%）达到MRD阴性。在8个周期后，2例患者达到MRD阴性的sCR（18%；95%CI，5.14%-47.7%）。在第8周期后仍为MRD阳性且完成额外4个周期的患者（n=6）中，1例患者达到MRD阴性（16.7%；95%CI，3.01%-56.35%），但保持在VGPR状态。没有患者在临床上进展为显著的MM。

1例患者出现3级血液学不良事件（AE），即淋巴细胞减少症（n=1）。3例患者（21%）出现≥3级不良事件，包括高血压（n=1）、肺部感染（n=1）和心肌梗死（n=1）。

所有HR-SMM患者均对DKd治疗产生环节，其中92%达到≥VGPR。然而，本研究未达到预先计划的中期分析终点，即55%的MRD阴性率。大多数毒性反应为低级别，但研究中也观察到2起显著的心脏不良事件。因此，将继续对仍在试验中的患者进行随访，以评估安全性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及完成24个周期的达雷妥尤单抗维持治疗的情况。

专家点评

陈曙平教授

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：SMM是一种异质性较高的无症状浆细胞病，部分患者进展为症状性MM的风险较高。传统上，HR-SMM患者的标准治疗是观察等待，直到出现症状才开始治疗，这种方式给患者带来了焦虑，且早期干预在MM领域也未被广泛接受为标准治疗。部分Ⅲ期试验表明，来那度胺联合或不联合地塞米松治疗相比观察等待，可改善患者的PFS，另有部分试验还显示出OS获益。此外，一项Ⅱ期临床研究评估了HR-SMM在8个周期卡非佐米、来那度胺、地塞米松（KRd）治疗后使用24个周期来那度胺维持治疗的疗效和安全性，结果显示，经诱导和维持治疗后，MRD阴性的患者完全缓解（CR）率高达70.4%，且中位持续缓解时间（DoR）达5.5年。

EMN15/HOVON147研究纳入了58例HR-SMM患者并根据Mayo和PETHEMA风险分层模型对其进行分层，患者以2:1的比例随机分配至KRd组或Rd组。结果显示，中位随访34个月时，KRd组和Rd组的中位治疗周期数分别为27和16，KRd组的MRD阴性率、3年PFS率显著高于Rd组（MRD阴性率：57% vs 7%，3年PFS率：94% vs 40%），且KRd组的DoR和ORR也有显著改善。安全性方面，KRd和Rd组的3-4级血液学不良反应发生率分别为74%和53%，导致的停药率为26%和9%，无治疗相关的死亡发生。该研究证实了KRd方案能够显著提升HR-SMM患者的缓解深度，并有效延缓疾病进展，为HR-SMM患者提供了新的治疗选择。

而本项研究则探索了DKd方案在HR-SMM患者中的疗效和安全性。研究结果显示，DKd方案在HR-SMM患者中展现了出色的疗效，100%的ORR和92%的≥VGPR率表明该方案在诱导治疗阶段即能实现高效控制疾病。此外，尽管未达到预设的55%的MRD阴性率终点，但27.3%的患者在诱导治疗后达到MRD阴性，且部分患者在额外治疗后仍能实现MRD转阴，这进一步证实了DKd方案在深度缓解方面的潜力。值得注意的是，该研究中未观察到患者临床进展为MM，表明DKd方案在延缓疾病进展方面具有显著优势。在安全性方面，尽管观察到一些≥3级不良事件，但总体耐受性良好，未出现治疗相关的死亡事件。这表明DKd方案在HR-SMM患者中具有可管理的安全性特征，尤其是在高危细胞遗传学患者中，这一特点尤为重要。

综上所述，本项研究为HR-SMM的治疗提供了新的思路和选择。DKd方案不仅在诱导治疗阶段展现出高效性和深度缓解的潜力，还表现出良好的耐受性。未来，仍需进一步的长期随访和更大规模的临床试验来验证DKd方案在HR-SMM患者中的长期疗效和安全性，同时探索其在不同风险分层患者中的适用性，以及与其他治疗方案的联合应用潜力，以期为HR-SMM患者提供更优化的治疗策略，进一步改善患者的预后和生活质量。

参考文献

[1]Patel R, Bhaskarla A, Gordon M J, et al. A Phase 2 Response-Adapted Study of Daratumumab, Carfilzomib, and Dexamethasone (DKd) in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma[J]. Blood, 2024, 144: 7059.
[2]Kazandjian D, Hill E, Dew A, et al. JAMA Oncol. 2021;7(11):1678-1685.
[3]Annemiek Broijl et al.2024 ASH. Abstract 676.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia

03月20日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

DKd方案治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤患者可带来深度缓解，同时安全性良好