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【医施荟】开创胆管癌治疗革命：分子诊断引领的精准医疗新纪元

2024年09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在当今精准医学研究浪潮中，分子诊断学凭借其独特研究视角与探索方法，为肿瘤治疗领域带来历史性变革。胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA），作为一种恶性程度高、预后差的肿瘤，其治疗策略正经历从传统化疗到精准靶向治疗的转变。本期特邀复旦大学附属中山医院分子病理中心纪元教授，上海东方肝胆外科医院肿瘤科（肿瘤学教研室）袁振刚教授，分别从病理诊断及临床实践角度，深入探讨CCA的分子特征及临床诊疗现状，揭示不同胆管系统区域肿瘤间存在的分子差异，梳理国内外指南对CCA分子检测方法与靶向治疗药物选择的推荐等，为临床选择合适的检测方法提供科学依据，给临床实践制定治疗方案提供指导。

专家简介

纪元教授

复旦大学附属中山医院

博士，主任医师, 博士生导师
病理科副主任、实验中心副主任、分子病理中心主任、肝胆胰病理亚专科主任
上海市肝病研究所病理学平台主任
抗癌协会肝癌专业委员会病理学组组长
中国医师协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会基因诊断专委会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会大数据学组副组长
中国食品药品监督研究院医用高通量测序标准化技术归口单位专家组成员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会委员
美国Hans Popper 肝脏病理学会committee member

袁振刚教授

上海东方肝胆外科医院

肿瘤科（肿瘤学教研室）主任
海军军医大学第三附属医院内科教研室主任
上海市医学会肿瘤内科专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
中国人民解放军医学科学技术委员会血液专委会委员
上海抗癌协会胆道肿瘤专委会常务委员

胆管癌检测的分子革命
解锁内在分子机制引领靶向精准治疗

纪元教授：胆管癌因其复杂性及难治性成为癌症领域极具挑战性恶性肿瘤之一，胆管系统不同区域上皮肿瘤间分子机制不同。研究显示，肝内胆管癌（ICC）与肝外胆管癌（ECC）间存在显著分子特征差异，IDH1/2、FGFR2融合和BRAF V600E突变在ICC中较为常见，而TP53、KRAS突变则多见于ECC。且同一基因突变发生率在不同部位胆管癌中也存在显著差异，IDH1变异比例在ICC中高达10%~12%，而在ECC中仅不到1%。相反，ECC中HER2或RAS基因变异可能更高。进一步研究表明，即使在同一胆管系统区域内，胆道系统恶性肿瘤的分子特征也存在显著差异。

上述肿瘤分子异质性提示，即使为同一种肿瘤，不同分子亚型间的治疗策略也有所不同。故肿瘤分子检测尤为重要，不仅可为临床实践提供治疗线索，还可深入了解肿瘤分子特征，为临床诊疗提供更准确的信息，给患者带来个体化精准靶向治疗与预后评估。随着对肿瘤分子特征认识的不断深入，分子病理医生需更加关注不同解剖部位来源肿瘤及其特征性靶点。此外，针对新型分子特征的探索也有助于驱动新型靶向治疗药物研发，进一步推动肿瘤个体化精准治疗发展。

分子革命引领精准治疗浪潮
胆管癌开启靶向治疗新时代

纪元教授：随着新型肿瘤治疗药物的高速发展，胆管癌分子特征引起临床广泛关注。一项纳入近200例胆管癌患者的大型研究，通过分子表达谱检测发现，约45%患者携带有IDH、FGFR、PD-L1过表达等可靶向治疗的分子突变，这一发现为胆管癌患者个体化精准治疗提供分子层面的治疗依据。对患者分子表达谱进一步分析显示，分别有25.3%和6.9%患者为IDH1及IDH2突变，这意味近三分之一患者可从IDH1靶向治疗中获益。此外，研究还发现，与65例未检测到可靶向的分子突变患者相比，55例检测到可靶向的分子突变患者总生存期（OS）延长近50%，中位OS达34.1个月，接受靶向治疗的23例患者平均OS达33.6个月。

（点击可查看大图，下同）

上述研究数据不仅体现了临床病理医生的工作意义，还展示了新型分子检测技术在改善患者生存获益方面的价值，更加强有力地证实了精准分子检测在指导胆管癌个体化靶向治疗中的重要性。在分子检测浪潮席卷下，势必引起胆管癌精准靶向治疗变革。

有的放矢，量体裁衣
胆管癌分子特征的个性化识别

纪元教授：随着分子检测技术的广泛发展，进一步推动胆管癌分子特征的准确识别，指导临床实践制定诊疗方案，但受变异类型及检测方法灵敏度等因素影响，不同变异类型适用的检测方法不同。对于IDH1等以单碱基突变形式为主的基因变异，可通过聚合酶链反应（PCR）或高通量测序检测。PCR方法在胶质瘤好发的一些IDH突变类型中应用较成熟，已经有获批的产品。对于胆管癌好发的IDH1 R132突变或BRAF V600突变，PCR也是一种行之有效的检测方法。荧光原位杂交（FISH）是一种具有高成本效益的技术，尤其适用于HER2基因扩增检测，而对于FGFR2融合，则需通过高通量测序等更先进的技术对多种融合配体加以识别。

晚期胆管癌患者组织样本量有限，而患者亟须通过分子检测制定诊疗方案。在此情况下，高通量测序尤为重要，其可同时提供多种基因变异信息，为临床医生及时制定诊疗方案提供可靠依据。通过病理诊断明确肿瘤类型和性质后，进一步应用高通量测序等新技术进行分子特征分析，可为患者制定个体化精准诊疗方案，以延长患者生存期，改善患者预后。

突破与进展
胆管癌开启精准治疗新篇章

袁振刚教授：目前，胆道系统肿瘤整体治疗效果仍难孚众望。一线治疗OS约13~15个月，而传统二线治疗OS仅为半年左右，且治疗有效率低，一般不足10%。因此，亟需更精准的治疗手段改善胆道系统肿瘤患者生存现状。

近年来，随着分子检测技术的高速发展，靶向治疗在胆道系统肿瘤治疗中取得显著突破。自2020年以来，针对IDH1/2及FGFR2融合等特定分子靶向治疗的新药已获FDA、中国药监局及欧洲药监局批准上市，为患者带来显著生存获益改善。以艾伏尼布为代表的IDH1抑制剂III期临床研究显示，艾伏尼布可显著延长患者无进展生存期（PFS）和OS，PFS从1.4个月延长至2.7个月。近乎翻倍的PFS获益，显示出靶向治疗显著的生存改善。且该研究允许患者交叉治疗，故高达70%安慰剂组患者最终接受了艾伏尼布治疗，最终数据显示，使用艾伏尼布治疗患者OS达10.3个月，而对照组仅为7.5个月，且经过秩保持结构失效模型调整后，安慰剂组中位OS仅为5.1个月，再次彰显艾伏尼布在改善生存获益方面的巨大潜力。

针对另一胆道肿瘤重要治疗靶点FGFR2融合靶向治疗药物佩米替尼的II期研究也显示，与传统二线治疗相比，靶向治疗显著提高了患者的OS及治疗有效率。FGFR2融合/重排患者佩米替尼治疗客观缓解率（ORR）达37%，疾病控制率（DCR）达82%，中位总生存期（OS）为17.5个月。此外，关于HER2扩增、BRAF突变等基因变异也进行了靶向治疗的初步尝试，并展现出一定疗效。

随着精准治疗和基因测序的广泛开展，更多可治疗靶点有望被发现并投入临床，为胆道系统肿瘤患者带来更长久的生存获益。当前，胆道系统肿瘤治疗已进入精准治疗时代，未来根据分子检测结果指导一线治疗或可改变现有治疗模式，成为一线治疗首选方案。

发展与创新
精准检测推动治疗理念更新

袁振刚教授：尽管目前胆道系统肿瘤整体治疗效果仍有待提高，但随着研究的深入及新药的研发，患者生存率已较前有所改善。NCCN、ESMO和CSCO等国内外重要指南，均对胆道肿瘤分子检测panel和相关治疗药物进行推荐，尽管各指南更新时间不同，但推荐的检测靶点与治疗方案具有一致性。

针对特定分子靶点IDH1突变检测，是指南中唯一一个获IA级推荐检测的标志物，其III期临床研究结果证实可显著延长患者PFS及OS，已获多个指南推荐用于治疗IDH1突变CCA患者。此外，佩米替尼II期研究中显示出高客观有效率和疾病控制率，故指南推荐晚期CCA患者进行FGFR2融合检测，并推荐佩米替尼治疗FGFR2融合的CCA。除上述胆道系统肿瘤主要靶点外，HER2扩增、BRAF突变等其他靶点也在胆道肿瘤治疗中展现出治疗潜力。ESMO指南采用分子靶点临床可行性量表（ESCAT），根据患者管理影响对分子靶点进行分级推荐。而NCCN指南的迅速更新，则反映胆道系统肿瘤精准靶向治疗领域的发展迅速。

随着精准诊疗理念的持续发展与不断深入，或可改写现有治疗模式，未来有望根据分子靶点检测结果指导一线治疗，为胆道系统肿瘤患者带来更有效的个体化精准诊疗方案。

随着精准医疗浪潮来袭，胆管癌诊疗策略正历经突破性变革。分子检测技术的进步，有助于挖掘肿瘤内在分子机制，并为精准治疗提供明确靶点，使胆管癌个体化精准靶向治疗成为可能。大型临床研究数据的披露，进一步证实以艾伏尼布、佩米替尼为代表的靶向治疗药物在胆管癌治疗中取得的生存获益，使得艾伏尼布及佩米替尼等靶向治疗药物及相应检测靶点获国内外指南一致推荐。随着精准诊疗理念的不断深入，胆管癌诊疗正迈向个体化精准诊疗的新时代，有望为患者带来更长久的生存获益及治愈希望。

参考文献

1.Banales J M, et al. Nat RevGastroenterol Hepatol, 2020, 17(9): 557-588 .
2.Eur J Surg Oncol，2024 Apr 17:108352 .
3.Purchla J, et al. J Am Coll Surg. 2024 Apr 1;238(4):532-540 .
4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesR) 2024.V3 .
5.胆道恶性肿瘤诊疗指南(CSCO 2023) .
6.Zhu AX, et al. JAMA oncology. 2021 Nov 1;7(11):1669-77 .
7.Mosele MF, et al. Ann Oncol 2024;35(7):588-606.

本文转自：论坛报

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