表皮生长因子受体（EGFR）突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变类型之一，近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗，三代EGFR-TKI由于疗效和安全性的优势，已成为临床治疗的首选，但耐药情况仍无法避免。第三代EGFR-TKI耐药后如何改善EGFR突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量是当前的关注问题。
概述
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌病理类型，约占85%，主要包括腺癌、鳞状细胞和大细胞癌[1]。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是观察到的最常见驱动突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%[2]，在肺腺癌中，该比例可达50.2%[3]。EGFR-TKI的引入改变了晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗模式。基于关键3期试验的阳性数据[4-8]，第三代EGFR-TKIs已被批准用于EGFR敏感突变的NSCLC患者的一线治疗。然而第三代EGFR-TKI治疗后的疾病进展仍然不可避免，管理耐药仍然是一个挑战，因此三代EGFR-TKI耐药的机制及其临床应对策略是目前靶向治疗研究领域的热点之一。
三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，包括EGFR依赖性耐药、非EGFR依赖性耐药以及未知耐药，其中EGFR C797S突变和MET异常分别是EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药中占比较高的耐药机制，其中一线耐药后EGFR C797S突变占7-15%，MET异常占7-37%[1]。
双抗联合化疗治疗
对于三代EGFR-TKI一线治疗后广泛进展患者，当前指南推荐铂类为基础的双药化疗方案，中位PFS约为5个月[1]，存在较高的临床未满足需求，目前尚无针对三代TKI耐药后的靶向治疗方案。
埃万妥单抗联合含铂双药化疗（ACP方案）在2024年8月被FDA批准用于EGFR敏感突变NSCLC的二线治疗。NCCN指南已推荐ACP方案作为EGFR敏感突变奥希替尼治疗进展后的唯一首选方案（1类证据)；2024 CSCO指南更新了Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC后线治疗部分，文字描述增加了ACP方案。埃万妥单抗是一种胞外靶向EGFR和MET的双特异性抗体，通过EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药双重机制克服奥希替尼耐药，触发免疫细胞趋化活性和受体降解；化疗介导的肿瘤细胞死亡可能会增强免疫细胞介导活性。ACP方案是首个针对三代TKI耐药的靶向治疗方案，其被FDA获批及被指南推荐均基于III期MARIPOSA-2研究的结果。
MARIPOSA-2研究结果显示[9]，ACP方案治疗奥希替尼单药治疗期间或之后进展的EGFR敏感突变NSCLC的中位PFS为6.3个月，降低疾病进展和死亡风险52%；颅内中位PFS长达12.5个月，降低颅内进展和死亡风险45%；亚洲人群获益更显著，研究者评估的中位PFS为10.3个月，降低疾病进展和死亡风险61%；ORR为化疗组2倍左右（64% vs 36%）；随访时间从8.7个月延长到18.1个月[10]，ACP方案OS获益明显，HR值由0.77降为0.73，ACP方案相较化疗组的18个月OS率分别为50%和40%；ACP方案安全性可控，输液反应（IRR）、静脉血栓栓塞症、皮疹可以通过预防性给药进行管理，另外埃万妥单抗皮下注射剂在申报上市中，PALOMA-2和PALOMA-3研究数据显示，埃万妥单抗皮下注射剂可显著提高给药便利性并显著的发降低IRR发生[11, 12]。
HARMONi-A研究是一项随机、双盲、多中心的III期研究[13]，旨在评估依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体药物）联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS（7.1个月vs.4.8个月，HR=0.46），且各亚组PFS全面获益，OS有获益趋势但未达到统计学差异。
免疫联合化疗和抗血管治疗
IMpower151是一项治疗非鳞NSCLC（含50%的EGFR/ALK突变人群）的Ⅲ期研究[14]，旨在评估阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）方案对比BCP方案的疗效与安全性，其结果显示ABCP组和BCP组的中位PFS分别为9.5个月和7.1个月，未达到统计学显著性；未产生临床意义上的OS改善。在EGFR/ALK+亚组中，在BCP方案基础上添加阿替利珠单抗对PFS没有增益（8.5 vs. 8.3个月；HR=0.86）。
ORIENT-31研究是一项前瞻性、双盲、多中心III期研究[15]，旨在探索信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入了第一、二代EGFR-TKIs一线治疗耐药且EGFR T790M阴性或接受奥希替尼治疗耐药的晚期非鳞状NSCLC患者。结果显示信迪利单抗+抗血管生成药物+化疗相较化疗的中位PFS有统计学意义的改善 (7.2 vs 4.3个月)，但中位OS无显著差异；信迪利单抗+抗血管生成药物+化疗组≥3级TRAE发生率为56%，最常见AE为血液学毒性，需关注免疫相关AE。
对EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期EGFR突变NSCLC接受ICI为基础的不同治疗模式进行荟萃分析[16]，共纳入17项单臂临床研究和15项随机对照研究（N=2886），结果显示免疫检查点抑制剂（ICI）+抗血管+化疗较ICI+化疗 (HR=0.71, 0.59-0.85) 和ICI单药 (HR=0.30, 0.22-0.41) 均展现出更优的PFS；不同ICI治疗模式的OS无显著差异；安全性结果显示，相较其他ICI治疗模式，ICI+抗血管+化疗的任何级别AEs和严重AEs的发生率更高，需特别关注。
对于靶向治疗耐药后的EGFR突变NSCLC患者，相较其他ICI治疗策略，免疫联合化疗和抗血管治疗可作为优化的治疗选择；但相应毒性的增加和管理也需要在临床实践中关注。
抗体偶联药物（ADC）治疗
Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是一种靶向trop2的ADC，TROPION-Lung01研究是一项全球、多中心、III期注册临床研究，评估了Dato-DXd对比多西他赛在经治、有或无靶向基因突变（AGA）的局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，研究设置了双主要终点——BICR评估的PFS和OS。结果显示[17]，Dato-DXd vs 多西他赛的中位PFS为4.4个月 vs 3.7个月（P=0.004），达到了主要终点；但OS的最终分析显示，中位OS未达到统计学差异，Dato-DXd vs 多西他赛的中位OS为12.9个月 vs 11.8个月（P=0.530）。
EVOKE-01研究是一项比较戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗含铂化疗和抗PD-(L)1治疗期间或之后发生进展的晚期/转移性NSCLC的开放性、全球、多中心、随机III期研究，主要终点为OS。结果显示[18]，中位OS未达到统计学差异，戈沙妥珠单抗 vs 多西他赛的中位OS为11.1个月 vs 9.8个月（P=0.0534）。亚组分析结果显示，在既往抗PD-(L)1治疗无反应(SD/PD)的患者中，戈沙妥珠单抗的中位OS延长了3.5个月(11.8个月 vs 8.3个月)，OS数值上有改善；戈沙妥珠单抗 vs 多西他赛的中位PFS为4.2个月 vs 3.7个月（P=0.0534）。
Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)是采用DXd-ADC技术开发的靶向HER3的ADC。HERTHENA-Lung01是一项开放标签、关键II期研究，评价了HER3-DXd在既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗的EGFR突变NSCLC病例中的疗效和安全性，结果显示[19]三代EGFR-TKI治疗后ORR为29.2%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。一项III期、全球多中心、随机对照试验HERTHENA-Lung02正在进行中[20]，评估HER3-DXd与含铂化疗在EGFR-TKI耐药病例中的疗效和安全性。
总结
第三代EGFR-TKI是目前EGFR突变晚期NSCLC患者标准一线优选，其一线治疗进展后耐药机制复杂，及时明确耐药机制有助于后续临床决策的制定和新型策略的开发，期待未来更多策略助力第三代EGFR-TKI耐药后的治疗和探索，以进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存。随着未来更多的新药和新疗法问世，将为患者带来更多新的希望，也为临床实践提供重要的指导。
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Approved Date: 2025.2.27
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