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立足当下，展望未来：马飞教授深度解析ADC药物在HER2阴性晚期乳腺癌中的生存突破

02月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌的不同分型中，人表皮生长因子受体阴性（HER2-）晚期乳腺癌（mBC），尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），一直是临床治疗的难点。然而，以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的TROP 2靶向ADC的出现，显著延长了激素受体阳性（HR+）/HER2- mBC以及mTNBC患者的生存时间，为这一领域带来了新的希望。同时，ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的应用范围也进一步拓展。近年来，随着精准医疗的不断推进，ADC药物的研究呈现出蓬勃发展的态势。值此辞旧迎新之际，【肿瘤资讯】特邀马飞教授梳理HER2- mBC的总生存（OS）进展。让我们一同回顾ADC药物在HER2- mBC领域的重要突破，并展望其在未来肿瘤治疗领域的更多可能。

特邀嘉宾

马飞

内科治疗中心主任、主任医师、博士生导师

国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院
教育部“长江学者”特聘教授
北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授
国家重点研发计划重点专项首席科学家
国家自然科学基金重点项目负责人
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

HR+/HER2-mBC领域ADC相关OS盘点

HR+/HER2-是乳腺癌中占比最高的亚型，高达70%¹。随着晚期一线内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗地位的确立，post-CDK4/6i的治疗成为了新的学术难点。在此背景下，以SG为代表的ADC药物的出现，为ET进展后，尤其是接受过CDK4/6i治疗的HR+/HER2- mBC患者提供了新的治疗选择。

在Trop-2靶向ADC领域，SG作为全球首款Trop-2靶向ADC，率先开展了相关研究。其关键研究TROPiCS-02以及亚洲桥接研究EVER-132-002均已达到OS终点。其他Trop-2靶向ADC，如Dato-DXd的TROPION-Breast01研究在OS方面未取得统计学意义的改善；SKB264的I/II期单臂篮子试验的OS数据尚未成熟。在HER2靶向ADC药物领域，T-DXd的DESTINY-Breast04（DB04）研究达到了OS终点。

表1. HR+/HER2-mBC领域ADC药物研究OS汇总

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TROPiCS-02研究

SG已于2023年2月3日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的HR+、HER2-（IHC 0、1+或 2+/ISH-）不可切除的局部晚期或mBC患者。此项适应症的获批主要基于TROPiCS-02研究。TROPiCS-02研究显示，在既往CDK4/6i治疗、2-4线化疗经治的HR+/HER2-mBC患者中，与医生选择的方案（TPC）相比，SG显著改善了患者的中位OS（14.4个月 vs. 11.2个月；HR=0.79，95%CI 0.65-0.96；P=0.020）和中位无进展生存期（PFS）（5.5个月 vs 4.0个月；HR=0.66，95% CI 0.53-0.83；P=0.0003），取得了PFS和OS双获益² 。

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图1. TROPiCS-02研究OS结果

EVER-132-002研究

TROPiCS-02研究纳入的亚洲患者较少，在亚洲和中国患者人群中缺乏有效数据。在此背景下，徐兵河院士牵头开展了亚洲人群桥接研究EVER-132-002，该研究的设计原则与TROPiCS-02相似，招募了包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2-mBC患者，其中约70%来自中国大陆，要求患者既往接受过2-4次系统化疗，但对CDK4/6i经治与否不做限定。研究结果显示，SG较TPC改善了患者的中位OS（21.0个月vs.15.3个月；HR= 0.64, 95%CI 0.47-0.88, P=0.0061）和中位PFS（4.3个月 vs 4.2个月; HR=0.67；95%CI 0.52-0.87；P=0.0028）³。在2024年SABCS年会上，进一步披露了该研究的亚组分析结果。数据显示，对于CDK4/6i经治患者，SG较TPC降低了50%的死亡风险（HR=0.50, 95%CI 0.31-0.80）；对于未经CDK4/6i治疗的患者，SG在数值上降低了23%的死亡风险（HR=0.77, 95%CI 0.50-1.20）⁴。

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图2. EVER-132-002研究OS结果

TROPION-Breast01研究

Ⅲ期TROPION-Breast01研究评估了Dato-DXd对比医生选择化疗组（ICC）用于 HR+/HER2低表达或阴性（IHC1+或IHC2+/ISH-，IHC0）不可手术或mBC患者的安全性和有效性。其最新公布的结果显示，Dato-DXd组经BICR评估的中位PFS较ICC组延长（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），但未达到OS主要终点（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）⁵。

I/II期单臂篮子试验

SKB264单药用于治疗HR+/HER2-局部晚期或mBC患者的Ⅲ期临床研究尚在开展中。既往仅有一项I/II期、单臂篮子试验评估了其用于ET进展且晚期阶段至少接受了一线化疗的HR+/HER2-mBC的疗效。该研究仅公布了中位PFS结果（11.1个月；95%CI 5.4-13.1），OS数据尚不成熟⁶。

DB04研究HR+/HER2低表达人群

DB04研究评估了T-DXd用于HER2低表达mBC的疗效和安全性。HR+患者的分析数据显示，与TPC相比，T-DXd显著改善了患者的中位PFS（10.1个月 vs. 5.4个月；HR=0.51，95%CI 0.40-0.64；P＜0.001）和中位OS（23.9个月 vs. 17.6个月；HR=0.69，95%CI 0.55-0.87）⁷。继DB04研究后，DB06研究⁸探索了T-DXd对HR+、HER2（超）低表达mBC的疗效和安全性，目前该研究的OS数据尚未成熟。

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图3. DB04研究HR+/HER2低表达患者的OS结果

mTNBC领域ADC相关OS盘点

在乳腺癌肿瘤组织中，Trop-2高表达比例达78%，而在TNBC中，这一比例更是高达95%，使得Trop-2成为mTNBC领域ADC药物开发的热门靶点⁹。在相关研究方面，SG的Ⅲ期ASCENT研究以及SKB264的OptiTROP-Breast01研究均达到OS终点；Dato-DXd用于mTNBC治疗的Ⅲ期研究尚在推进中。此外，在HER2靶向ADC方面，尚未在mTNBC领域开展针对性的Ⅲ期临床研究。在DB04研究中，针对HR-/HER2低表达亚组的探索性分析未取得统计学意义的OS改善。

表2. mTNBC领域ADC药物研究OS汇总

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ASCENT研究

SG已凭借Ⅲ期ASCENT研究成果，成功获得了FDA与NMPA的上市许可，用于既往至少接受过2 种系统治疗（其中至少1种治疗用于转移性阶段）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者。ASCENT 研究针对基线无脑转移人群的数据显示，与TPC组相比，SG治疗显著降低了61%的疾病进展风险（中位PFS：5.6个月 vs. 1.7个月；HR=0.39，95%CI 0.31-0.49）；同时，SG组的中位OS为TPC组的近2倍（12.1个月 vs. 6.7个月；HR=0.48，95%CI 0.39-0.59），降低了52%的死亡风险¹⁰。此外，在既往的Ⅱ期、单臂、篮子试验IMMU-132-01的全球数据以及中国的桥接研究EVER-132-001中，SG均取得了与ASCENT研究一致的PFS和OS双重获益。

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图4. ASCENT研究基线无脑转移患者的OS结果

OptiTROP-Breast01研究

Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究探索了SKB264对比TPC用于经治局部复发性或mTNBC的疗效。结果显示，SKB264 组与TPC组的中位PFS分别为 5.7个月和 2.3个月（HR=0.31；95%CI 0.22-0.45；P<0.00001）；中位OS分别为14.3个月和 9.4个月（HR=0.53；95%CI 0.36-0.78；P=0.0006）¹¹。

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图5. OptiTROP-Breast01研究OS的 Kaplan-Meier曲线（ITT集）

DB04研究HR-/HER2低表达亚组探索性分析

DB04研究入组了58例HR-/HER2低表达乳腺癌患者，该亚组探索性分析结果显示，T-DXd组与TPC组的中位PFS分别为6.3个月和2.9个月（HR=0.29；95%CI 0.15-0.57），但中位OS未达到统计学意义上的显著改善（17.1个月 vs. 8.3个月；HR=0.58；95%CI 0.31-1.08）⁷。

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图6. DB04研究HR-/HER2低表达患者的OS结果

小结

ADC 药物融合了特异性靶向与强效细胞毒杀伤的双重优势，已然成为抗肿瘤精准治疗领域的关键研究方向。目前，已有多种 ADC 药物取得显著进展并广泛应用于临床实践。SG作为首个靶向Trop-2的ADC药物，是目前唯一在HR+/HER2-mBC中证实OS获益的Trop-2 ADC，也是目前唯一在HER2-整体人群及HR+和HR-亚群中均实现了统计学显著OS获益的ADC。此外，SG还将治疗线数前移，用于mTNBC的一线治疗。正在进行的Ⅲ期ASCENT 03研究和ASCENT 04研究分别探索了SG单药以及SG联合帕博利珠单抗一线治疗mTNBC的效果，相关研究数据即将揭晓。这些重要研究的推进，必将为 HER2- mBC的治疗格局带来深远影响。

参考文献

1. Huppert LA, et.al. CA Cancer J Clin. 2023;73(5):480-515.
2. Rugo HS, et al. Lancet. 2023 Oct 21;402(10411):1423-1433.
3. Xu B, et al. Nat Med. 2024 Dec;30(12):3709-3716.
4. Joohyuk Sohn，et al.2024 SABCS. P2-09-25.
5. https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2024/datopotamab-deruxtecan-final-overall-survival-results-reported-in-patients-with-metastatic-hr-positive-her2-low-or-negative-breast-cancer-in-tropion-breast01-phase-iii-trial.html.
6. Ouyang Q, et al. 2023ESMO. 380MO.
7. S. Modi et al, et al. 2023 ESMO. 376O.
8. Bardia A, et al. N Engl J Med. 2024 Sep 15.
9. Trerotola M, et al. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33.
10. Bardia A, et al. 2024ASCO. Poster1071.
11. Xu B, et al. 2024 ASCO. Abstract 104.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
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