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精准治疗的璀璨明珠：艾伏尼布治疗mIDH1 AML的机制解析

02月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种异质性极高的血液恶性肿瘤，90%以上患者携带基因突变，主要的突变基因包括FLT3、NPM1、IDH1等，其中异柠檬酸脱氢酶1（即IDH1）基因突变是一个重要的致病因素，在AML发生的早期即发挥作用。既往携带IDH1突变的AML患者的缓解率和生存率均较差，尚无可显著改善预后的治疗方案。艾伏尼布是全球首个IDH1突变抑制剂，在国内外开展的研究中均展现出良好的疗效，为携带IDH1突变的AML患者提供了新的治疗选择。本次访谈邀请了XXX教授，针对IDH1突变及其在AML发生和发展中的意义进行了分享，并深入探讨艾伏尼布的治疗机制，为了解这种创新药物提供更全面的视角，详情如下。

问题1：AML普遍存在基因突变，IDH1突变是其中一个关键基因突变，它对AML的发生和发展有哪些影响？

回答1：

在急性髓系白血病（AML）中，基因突变是一个常见且复杂的现象，约95%以上的AML患者存在至少一个驱动基因突变，涉及的通路包括FLT3信号通路、TCA循环代谢通路和表观遗传、转录调控等等1。IDH1/2突变在AML的发生率可达到20%，是导致AML发生和发展的关键因素之一；随着患者年龄增加，IDH1突变的发生率也呈增加趋势，疾病负担不容小觑^2-3。

IDH1突变会导致IDH1功能的改变，生成一种异常代谢产物，即2-羟基戊二酸（2-HG）。作为一种肿瘤代谢物，2-HG会竞争性抑制多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，包括DNA和组蛋白去甲基化酶。这种抑制作用导致表观遗传学的改变，阻止造血干细胞的正常分化，最终发展成AML⁴。具体而言，IDH1突变通过以下几种机制影响AML的发生和发展：

表观遗传学改变：2-HG的积累导致DNA和组蛋白去甲基化的广泛抑制，改变了基因表达谱，阻止细胞正常分化⁴。
代谢途径改变：IDH1突变细胞表现出异常的代谢特性，这些代谢改变有助于癌细胞的生存和增殖⁵。
干细胞样特性：IDH1突变增强了白血病干细胞（LSCs）的自我更新能力，进而导致疾病发展⁶。

因此，对于携带IDH1突变的AML患者而言，传统治疗对其效果较差，完全缓解（CR）和总生存期（OS）均明显低于未突变的患者。BCL2抑制剂维奈克拉在这类患者中的疗效仍没有较大的提升，临床亟需更有效的治疗方法实现“破局”^7-8。

问题2：艾伏尼布作为IDH1突变的靶向抑制剂，如何发挥作用？如何改善携带IDH1突变的AML患者预后情况？

回答2：

艾伏尼布通过特异性结合IDH1突变位点，抑制其活性，从而减少2-HG的产生，逆转致癌过程。这种作用机制使得艾伏尼布能够恢复突变细胞的分化潜能，诱导白血病细胞正常分化。临床前研究表明，艾伏尼布能够显著降低患者体内2-HG水平，并从第15天开始维持将其在与健康受试者相似的水平，进而诱导IDH1突变的AML细胞正常下游分化，改善AML症状^9-10。

在AG120-C-001研究中，艾伏尼布表现出了卓越的疗效。完全缓解（CR）/血液学部分恢复的完全缓解（CRh）达到31.8%，最早至CR/CRh时间仅需0.9个月。在生存获益方面，治疗后患者的中位OS达到9个月，获得CR/CRh的患者中位OS达18.8个月。此外，在针对中国AML患者的研究中，艾伏尼布同样表现出了卓越的疗效，CR达到36.7%，客观缓解率（ORR）为43.3%，中位OS为9.1个月，患者表现出的最长OS可达到18.2个月。可以说，艾伏尼布治疗极大地改善了携带IDH1突变R/R AML患者的缓解情况和生存状况，为其提供了更优的治疗选择^11-12。

问题3：艾伏尼布在治疗携带IDH1突变的复发或难治性AML中在疗效上已经取得了不错的成绩，对于患者而言，该方案还有哪些积极影响？您认为艾伏尼布未来的发展趋势是什么？

回答3：

艾伏尼布不仅疗效优越，安全性也良好。在国内外的两项关键临床中，艾伏尼布治疗后≥3级不良反应发生率低，耐受性良好。这再次印证了艾伏尼布适用性广，不同年龄、不同人种、不同疾病状态均可在治疗中获益。

基于艾伏尼布独特的治疗机制，艾伏尼布的另一个优势是骨髓抑制发生率低，治疗后血小板、血红蛋白等血液学参数可得到快速改善。血液学参数改善的具体表现为输血依赖的减少，在AG120-C-001研究，38.5%基线输血依赖的患者可摆脱血小板输注，42.3%的患者可摆脱红细胞输注；在AG120-C-001研究中，60%的患者可摆脱输血依赖。摆脱输血依赖不仅有助于降低患者发生输血相关风险、改善生活质量，也可以减少医院就诊次数，降低医疗成本，实现多方获益^11-12。

我认为未来艾伏尼布的主要研究方向是与其他药物的联合治疗。目前美国食品药品监督管理局已批准艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗携带IDH1突变的初诊患者，这一疗法在一线治疗中显示出了巨大的潜力，联合治疗的前景值得进一步探索。

总结

IDH1突变是AML发生发展中的关键突变之一，可通过改变细胞的表观遗传特征和代谢途径、增强LSC干性等发挥作用。而艾伏尼布作为全球首个靶向IDH1突变的AML治疗药物，通过抑制mIDH1酶的活性，不仅可以降低2-HG的产生，还恢复了正常的基因表达和代谢途径，诱导正常造血，为AML患者的长期缓解提供了希望。艾伏尼布在国内外研究中均表现出显著的临床疗效和安全性，延长了携带IDH1突变复发/难治性患者的生存期，也可促进患者血象恢复，减少输血依赖。未来，艾伏尼布在联合治疗中的作用值得进一步探索，以惠及更多患者。“强效精准，靶沃先机”，拓舒沃^®️是中国首个且唯一的精准靶向IDH1抑制剂。

参考文献

1. Kayser S, et al. Haematologica. 2023;108(2):308-320.
2. Cancer Genome Atlas Research Network, et al. N Engl J Med. 2013;368(22):2059-2074.
3. Zarnegar-Lumley S, et al. Blood Adv. 2023;7(19):5941-5953.
4. Okoye-Okafor UC, et al. Nat Chem Biol. 2015;11(11):878-886.
5. Yu D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(18):9964-9972.
6. Gruber E, et al. Cell Rep. 2022;40(7):111182.
7. Xu Q, et al. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511-4522.
8. Konopleva M, et al. Cancer Discov. 2016;6(10):1106-1117.
9. Fan B, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(5):959-968.
10. Popovici-Muller J, et al. ACS Med Chem Lett. 2018; 9(4):300-5.
11. Pollyea DA. ASCO 2018. Abstract 7000.
12. Sun, Mingyuan et al. Blood Science 6(3):p e00196, July 2024.

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