首页 > 文章详情

ASCO GI重磅研究BREAKWATER同步登顶Nature子刊：康奈非尼+西妥昔单抗+化疗显著提升BRAF V600E突变mCRC患者ORR

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

根据2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布的Ⅲ期BREAKWATER研究的数据，在携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，与单用mFOLFOX6相比，康奈非尼（Encorafenib）+西妥昔单抗联合mFOLFOX6（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂）使客观缓解率（ORR）呈现统计学和临床双重意义的改善，ORR分别为60.9%和40.0%。而且，各亚组的ORR获益一致，中位总生存期（OS）尚未达到，展现出潜在的长期生存获益（摘要号：16）。1月25日ASCO GI公布数据的当天，该研究的全文同步登顶Nature Medicine。

ORR

研究结果显示，康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组（EC+mFOLFOX6组；n = 110）的客观缓解率（ORR）为60.9%，而mFOLFOX6组（SOC组；n = 110）为40.0%（比值比，2.443；单侧P = 0.0008）。

在EC+mFOLFOX6中，最佳缓解包括完全缓解（CR；2.7%）、部分缓解（PR；58.2%）、疾病稳定（SD；28.2%）、疾病进展（PD；2.7%）、非CR/非PD（2.7%）和不可评价（NE；5.5%）。在SOC组中，相应的发生率分别为1.8%、38.2%、30.9%、3.6%、8.2%和17.3%。

“BREAKWATER研究的数据支持康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗新标准，而且这些数据奠定了FDA加速批准的基础。”主要研究者Scott Kopetz教授在介绍数据时说。

2024年12月，FDA已加速批准康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6用于治疗携带BRAF V600E突变的mCRC患者——包括一线治疗。

BREAKWATER研究设计

BREAKWATER是一项开放标签的多中心研究，入组了根据当地或中心实验室检测BRAF V600突变的mCRC患者，年龄至少16岁（有的国家是至少18岁），既往未接受过针对转移性疾病的系统治疗，ECOG PS评分为0或1。如果患者既往接受过BRAF或EGFR抑制剂治疗、有症状性脑转移、或携带RAS突变，则将其排除。微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的患者也被排除，但如果是已有的医疗条件使其无法接受免疫检查点抑制剂治疗，则允许入组。

该研究入组了637例患者，以1∶1∶1的比例随机分配接受康奈非尼+西妥昔单抗（EC；n = 158），EC+mFOLFOX6（n = 236），或标准治疗mFOLFOX6（n = 243）。EC组的数据将在以后报告。

按地区（美国/加拿大 vs 欧洲 vs 世界其他地区）和ECOG PS（0 vs 1）对患者进行分层。

研究设双主要终点：由BICR评估的EC+mFOLFOX6 vs SOC的无进展生存期（PFS）和ORR。值得注意的是，主要终点ORR的评估是在各组入组的前110例患者中进行。总生存期（OS）是关键的次要终点。仅当ORR差异具有统计学显著性时，才检验OS。

入组EC+mFOLFOX6组和SOC组的所有患者中（n = 479），中位年龄为61.0岁（范围，24~84岁）。超过半数为男性（50.5%）、ECOG体能状态评分为0（54.3%）、右侧肿瘤（61.0%）、累及2个或更少器官（52.4%）、肝转移（62.6%）、癌胚抗原水平超过5 µg/L（68.7%）、C反应蛋白水平不超过10 mg/L（50.9%）。

EC+mFOLFOX6组的中位治疗持续时间为28.1周（范围，1.3 ~107.4周），SOC组为20.4周（范围，1.1~98.3周）。两组的所有患者均被随机分配，但分别有2. 1%和5. 8%的患者未接受治疗。

截至2023年12月22日，EC+mFOLFOX6组中58.1%的患者仍在接受治疗。停药原因包括不良事件（AE；4.7%）、死亡（3.4%）、PD（20.8%）、患者退出（5.5%）、整体健康状况恶化（3.4%）和其他（4.2%）。在mFOLFOX6 组中，33.7%的患者在数据截止日期时仍在接受治疗。停药原因包括AE（9.1%）、死亡（4.1%）、PD（31.7%）、患者退出（11.5%）、总体健康状况恶化（1.6%）和其他（8.2%）。

其他疗效和安全性数据

EC+mFOLFOX6组和SOC组的中位至缓解时间为7.1周（范围，5.7~53.7周），化疗组为7.3周（范围，5.4~48.0周）。估计的缓解持续时间（DOR）分别为13.9个月（范围，8.5个月~ NE）和11.1个月（范围，6.7~12.7个月）。在EC+mFOLFOX6组中，6个月和12个月的DOR率分别为68.7%和22.4%。在SOC组中，分别为34.1%和11.4%。

亚组分析显示，EC+FOLFOX6所有亚组ORR均一致性获益。

OS的中位随访时间在EC+mFOLFOX组为10.3个月，SOC组为9.8个月。中位OS分别为NE vs 14.6个月（HR，0.47；P = 0.0000454）。此次OS分析为中期分析，数据尚不成熟，OS差异未达到统计学显著性（预设的单侧P值为0.000000083）。

关于安全性，3/4级治疗期间不良事件（TEAE）发生率在EC+mFOLFOX组和SOC组分别为74.0%和61.0%。5级TEAE发生率分别为4.3%和4.4%。严重的TEAE发生率分别为37.7%和34.6%。

两组3/4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为69.7%和53.9%。EC+mFOLFOX6组未发生5级TRAE，SOC组1例患者（0.4%）发生5级TRAE，严重TRAE发生率分别为18.2%和19.3%。

在EC+mFOLFOX6组和SOC组中，分别有20. 8%、61. 0%和84. 8%的患者发生导致永久性停止任何治疗、任何治疗剂量降低和任何治疗剂量中断的TEAE。SOC组的这些发生率分别为14.9%、47.8%和64.0%。

两组最常见TEAE如下。

总之，BREAKWATER研究表明，在BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗中，EC+mFOLFOX6较mFOLFOX6治疗的ORR显著提高，反应迅速且持久；OS数据尚不成熟，但有改善的趋势。EC+mFOLFOX的毒性可控，与SOC相比，因AE导致的化疗减量或终止未明显增加，无新的安全性信号出现。研究结果支持EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC的一线治疗新标准。

参考文献

[1] Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, et al. BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2025;43(supp 4):16. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.16

[2] FDA grants accelerated approval to encorafenib with cetuximab and mFOLFOX6 for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation. FDA. December 20, 2024. Accessed January 25, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

01月30日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

01月30日

苗得芬

费县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

01月30日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

EC+FOLFOX6所有亚组ORR均一致性获益