随着靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法的应用，血液肿瘤患者的生存期得到显著延长，但伴随而来的骨相关事件（SRE）发生率却呈现上升趋势，严重影响患者的生活质量。因此，骨保护治疗在血液肿瘤患者中具有重要意义。研究表明，骨保护治疗能够有效降低SRE的发生率，减少骨相关并发症的发生，减轻患者的疼痛和活动受限，改善其生活质量。尤其是在多发性骨髓瘤（MM）患者中，以地舒单抗为代表的骨保护药物通过抑制RANKL与RANK受体的结合，发挥骨保护作用。此外，骨保护治疗还能减轻抗肿瘤治疗引起的骨密度下降，增强肿瘤患者对治疗的耐受性，并提高生活质量。然而，肿瘤治疗中的骨保护治疗仍存在较多的问题和挑战。为帮助大家更好的理解和实施骨保护治疗，【肿瘤资讯】特别邀请上海市第二军医大学附属长征医院金丽娜教授分享临床中的经典病例及诊疗经验，详情如下。
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会委员
上海市健康科普血液专家库成员
上海急性髓系白血病学组委员
熟悉各类血液系统疾病的诊治，在浆细胞疾病、白血病、慢性骨髓增殖性疾病、贫血、血小板减少症等的诊治中有较为丰富的临床实践经验。先后参与多项研究项目，参加多项临床试验研究。参编、翻译多部血液专业论著。取得全国高等学校教师资格证书,获年度优秀带教老师称号
从延长生存到改善生活质量：骨保护治疗在肿瘤综合管理中的重要作用
金丽娜教授：目前，我国每年新发恶性肿瘤病例超过400万例。随着新兴疗法的不断发展，大多数原发肿瘤患者的疾病进展得到有效控制，生存期显著延长。然而，与此同时，患者的骨转移风险显著增加，由此带来的疾病负担也日益加重。目前，骨骼已成为恶性肿瘤继肺和肝脏之后最常见的远处转移部位之一[1]。
骨转移不仅导致患者出现骨痛、高钙血症等症状，还可能引发更为严重的并发症，如病理性骨折、脊髓压迫等，这些严重的并发症统称为SRE[2]。发生SRE的患者通常伴有持续性骨痛和活动受限，康复周期延长，生活质量显著下降。此外，SRE相关治疗还会显著增加患者的经济负担。以MM患者为例，研究显示，初诊时高达80%的患者存在溶骨性损害，并面临极高的SRE风险[3]。
在治疗方面，常规的抗肿瘤疗法（如化疗、放疗及激素治疗）尽管能够改善患者的临床预后，却也可能导致其骨密度下降，从而引发非肿瘤性骨痛、骨萎缩和骨折等并发症[4-5]。这无疑进一步增加了患者疾病管理的复杂性。
在此背景下，骨保护治疗的重要性愈加凸显，已成为肿瘤包括血液肿瘤患者治疗过程中不可或缺的一部分。一方面，骨保护治疗在预防SRE方面发挥了关键作用。既往研究表明，早期应用骨保护药物可显著降低SRE发生风险，减少病理性骨折、骨痛和高钙血症等严重并发症的发生[6]。这不仅改善了患者的身体状况，还显著提升了其生活质量，使患者能够更好地耐受抗肿瘤治疗，进而优化治疗效果。
另一方面，骨保护治疗的广泛应用可有效缓解血液肿瘤患者的疾病负担。通过减少骨破坏及相关并发症的发生，骨保护治疗还可降低患者因骨骼问题而需要额外手术或放疗等干预措施的频率，从而减轻治疗负担。同时，骨保护治疗的预防性干预能够节约医疗资源，减轻患者及家庭的经济压力，进一步促进综合治疗效果的提升。例如，对于MM患者，骨保护治疗可显著减少病理性骨折和骨痛的发生，延缓疾病进展，改善预后。而对于淋巴瘤或白血病患者，尽管骨破坏的发生率较低，但长期应用激素或化疗可能导致骨质疏松等问题，此时骨保护治疗同样能够发挥重要作用。此外，预防和控制骨相关症状还可增强患者的治疗信心和依从性。
综上所述，骨保护治疗的价值不仅体现在对症治疗方面，还可通过与抗肿瘤治疗的协同作用，为患者提供更稳固的治疗基础。骨保护治疗在血液肿瘤综合管理中具有不可替代的地位，其不仅是预防和控制SRE的有效手段，还显著改善了血液肿瘤患者的生活质量与治疗体验，为制定个体化、全方位的治疗策略提供了重要支持。
无惧骨破坏：地舒单抗骨保护治疗为血液肿瘤患者“高质量、长生存”保驾护航
金丽娜教授：对于已发生骨破坏的血液肿瘤患者，尽早启动骨保护治疗至关重要。一项中国骨转移性疾病的多中心回顾性流行病学调查表明，在肿瘤患者确诊骨转移后3个月内启动骨保护治疗（如地舒单抗或双膦酸盐类药物）可显著降低SRE发生率（4.0% vs. 42.3%，P＜0.05），并减少骨相关并发症的发生频率[6]。基于目前的研究结果和实践经验，临床医生在观察到血液肿瘤患者出现腰椎等病理性骨折后，应迅速为其启动骨保护治疗。这样不仅可减轻患者的骨吸收，稳定骨结构，还可有效防止病情恶化。此外，若血液肿瘤患者的骨破坏呈现进行性恶化，尤其伴随严重疼痛或活动受限，临床医生更应将骨保护治疗作为优先干预措施及时引入。本中心曾收治过1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，且该患者已出现明确的骨破坏。该例患者在行3次手术后接受了4个周期的含地舒单抗方案治疗，最终疗效达到了CR，且MRI检测未观察到异常的病灶。
此外，正如前述，长期抗肿瘤治疗（如化疗或靶向治疗）也会增加患者骨质疏松的风险。一项研究显示，骨保护治疗可有效提升骨密度，改善生活质量[7]。因此，对于如MM患者，可在抗肿瘤治疗过程中同步启动骨保护治疗，以增强治疗耐受性并提高生活质量。
随着科学技术的发展，肿瘤患者的骨保护治疗选择不断增多。临床医生在为不同类型的血液肿瘤患者制定骨保护治疗方案时，应注意“量体裁衣”，综合考虑肿瘤患者的状况，如肾功能状况、疾病进展情况等，为其制定更加适宜的治疗策略。目前临床中常用的骨保护药物包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。双膦酸盐类药物通过抑制甲羟戊酸途径，破坏成熟破骨细胞功能，减少骨吸收，从而实现骨保护作用。然而，其在肾功能不全患者中的应用存在一定限制。地舒单抗通过特异性阻断RANKL与RANK结合来抑制破骨细胞形成，不仅在持续性骨吸收抑制方面具有显著优势，还适用于肾功能受损患者。一项针对MM及实体肿瘤的III期研究显示，与双膦酸盐组相比，地舒单抗组肾毒性发生率更低，展现出更高的安全性[8]。因此，对于肾功能异常的血液肿瘤患者，临床医生应优先考虑使用安全性更高的地舒单抗。
最后，治疗方案的选择还应基于血液肿瘤患者的治疗目的。例如，部分血液肿瘤患者需要快速抑制骨吸收以稳定骨结构，地舒单抗则是更为理想的选择。一项汇总研究（20040113、20040114）发现，既往接受过双膦酸盐类药物治疗的实体瘤和MM患者继续使用双膦酸盐治疗后的uNTX水平（56%）降低缓慢，TRAP-5b水平（11%）未出现明显下降，证实了破骨细胞活性持续存在。而转为使用地舒单抗治疗的肿瘤患者uNTX水平（80%）和TRAP-5b水平（73%）明显下降[9]。另一项临床研究显示，地舒单抗60mg皮下注射后，患者的骨吸收标志物血清I型胶原羧基末端肽交联（CTX）水平可在给药后第3天下降约85%，1个月内下降至最低值[10]。
总体而言，临床医生在制定骨保护治疗方案时，应综合考虑血液肿瘤患者的身体状况及治疗目标，合理选择药物，以实现疗效与安全性的最佳平衡，减少SRE发生，减轻疾病负担，改善患者生活质量。
打破肾功能困局：地舒单抗为MM患者骨保护治疗开辟新路径
金丽娜教授：正如刚刚提到的，对于MM患者，尤其是伴有明显肾功能损害的患者，骨保护治疗方案的选择需格外谨慎。研究显示，肾功能不全是MM患者的常见合并症之一，这在很大程度上限制了传统双膦酸盐类药物的应用。在我分享的第2例病例中，因该高危MM患者伴有严重的肾功能损害，因此使用传统双膦酸盐类药物治疗的风险较高。而地舒单抗的代谢途径依赖网状内皮系统，不受患者的肾功能状态的影响，在轻中度甚至部分重度肾功能不全的患者中展示了卓越的安全性和疗效。对于因双膦酸盐类药物治疗导致肾功能恶化的患者，地舒单抗同样表现出色。一项研究表明，此类患者转用地舒单抗3个月后，其肌酐清除率由治疗前的中位值40.9 ml/min上升至47.5 ml/min，末次随访时达到52.0 ml/min，差异具有统计学意义[11]。
另外，肿瘤患者骨破坏的严重程度以及SRE频率直接影响治疗效果及生存预后。研究发现，晚期肿瘤患者在生存期间多次发生SRE的风险较高，且随着疾病进展风险进一步增加。而控制首次SRE的发生时间对于改善肿瘤患者的生存预后尤为关键。在此背景下研究者展开了一系列探索发现，地舒单抗相较于唑来膦酸显著延迟肿瘤患者的首次SRE发生时间（27.66个月 vs 19.45个月），并降低首次SRE的风险[12]。一项针对新诊断MM患者的III期研究进一步证实，与唑来膦酸相比，地舒单抗在预防SRE方面具有明显优势[13]。不仅如此，地舒单抗在延长肿瘤患者无进展生存期（PFS）方面表现突出（46.1个月 vs 35.4个月，P=0.036）[14]。对于第2例病例，基于其基线情况，中心医生在明确诊断后迅速启动地舒单抗联合抗MM治疗，该患者的疗效达到非常好的部分缓解，并顺利完成移植。治疗过程中，该患者的贫血情况得到明显改善，肌酐水平稳定，颈椎骨质破坏得到修复，进一步验证了地舒单抗在改善MM患者预后中的重要作用。此外，地舒单抗皮下注射的给药方式提高了患者的治疗依从性，从而提升了整体治疗效果[15]。
综上所述，对于伴有肾功能损害的MM患者，骨保护治疗方案的选择应优先考虑药物的肾脏安全性及临床疗效。与传统双膦酸盐类药物相比，地舒单抗因其低肾毒性、起效迅速及给药便捷等优势，可成为肾功能不全MM患者的首选骨保护治疗方案。
精准骨保护，提升治疗效果：地舒单抗在血液肿瘤中的潜力
金丽娜教授：地舒单抗作为一种骨保护药物，通过抑制RANKL配体的活性显著减少破骨细胞的活性，从而有效降低骨吸收，减少SRE的发生率[15]。未来研究应重点探讨地舒单抗在不同血液肿瘤类型中的作用机制，特别是在MM、淋巴瘤及白血病患者中的特异性效果，同时探索其与其他治疗手段的协同作用，以明确联合治疗的潜力。此外，研究还应聚焦于地舒单抗对血液肿瘤患者骨髓微环境的影响，进一步优化疗效。不仅如此，通过个体化治疗策略的制定，如优化骨骼受累患者的治疗时机、剂量及治疗持续时间等，有望为其带来更优的临床结局。
随着骨代谢标志物在临床中的广泛应用，未来的研究应更加聚焦其在地舒单抗骨保护治疗中的作用。实时监测肿瘤患者的骨代谢标志物水平，不仅能够帮助临床医生定量评估患者的治疗反应，还为个性化调整治疗方案提供重要依据。通过结合骨代谢标志物的应用，能够为血液肿瘤患者提供更加精准的治疗干预，从而提升治疗效果，优化管理策略，最终提高患者的生存质量和治疗依从性。此外，标志物的早期应用还为血液肿瘤的精准管理和干预提供了可能，有助于在疾病进展初期及时调整治疗方案，进一步增强治疗的有效性。
综上所述，通过深入研究地舒单抗在血液肿瘤患者中的作用机制、个体化治疗策略、联合治疗前景及骨代谢标志物的应用，未来有望在优化治疗方案、降低患者负担以及提高骨保护与抗肿瘤治疗效果方面取得重要突破。这些进展将有助于进一步提升患者的生存质量，并为个体化治疗提供重要的科学依据。
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