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阿来替尼联合考比替尼（Cobimetinib）治疗ALK+NSCLC的 IB 期研究结果

01月21日

来源：白色灯塔

【导言】

纵观EGFR通路，当单一药物的疗效走至一个“瓶颈”时，自然而然，联合治疗就会被提上日程。EGFR通路如是，ALK通路亦如是。目前在ALK通路中，既往和化疗，抗血管（ 2023 WCLC：ALEK-B研究更新，阿来替尼+贝伐珠单抗一线治疗ALK+ NSCLC，未来可期！）等均有联合，提示了不错的疗效。而与免疫的联合，则并未看到优势（小z杂谈：驱动基因阳性NSCLC免疫治疗机会与挑战）。近期，在《Lung cancer》中发表的：阿来替尼联合考比替尼（Cobimetinib）治疗ALK+NSCLC的IB期研究结果

由于在阿来替尼治疗进展时经常出现继发性ALK激酶结构域突变，因此

通常会采用其他ALK-TKI进行序贯治疗（小z杂谈：实践出真知，2代ALK-TKI的进展模式、耐药机制及后续治疗）。然而，患者在阿来替尼治疗进展后，通常会在开始使用另一种ALK-TKI治疗后一年内出现病情进展。对更有效的ALK-TKI的短暂反应和观察到>40%的肿瘤在阿来替尼治疗进展时没有可检测到的ALK耐药突变表明，ALK独立机制在对ALK靶向治疗的耐药性中起着关键作用。因此，有充分的理由超越ALK-TKI单药治疗并转向联合方案。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是ALK信号转导的关键效应途径，也是许多其他受体酪氨酸激酶下游的关键节点。在接受第二代ALK-TKI治疗复发的患者的组织活检中观察到，通过基因改变（例如，KRAS改变、MAP2K1突变、BRAF突变）激活MAPK信号、双特异性磷酸酶的下调以及上游受体的参与。此外，在12%（n=13/107）的肿瘤在使用下一代ALK-TKI后出现进展的患者血浆样本中发现了MAPK通路改变。在临床前研究中，添加针对MAPK通路蛋白的药物，包括丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，可恢复对下一代ALK-TKI的敏感性。此外，与ALK-TKI单药治疗相比，在患者来源的异种移植中，使用第二代ALK-TKI和MEK抑制剂联合进行初始治疗可诱导更持久的反应并延迟耐药性。

👉 NCT03202940是一项开放标签、研究者发起的Ib/II期研究，研究阿来替尼+考比替尼治疗晚期ALK重排NSCLC患者（图1）。患者根据之前的ALK-TKI暴露情况被纳入两个剂量递增队列：（1）队列1：未经治疗或之前使用过ALK-TKI（包括阿来替尼）治疗；（2）队列2：未经治疗且未使用过ALK-TKI。在最初的迭代中，研究方案并不包括队列2。然而，由于队列1中未接受过阿来替尼治疗的患者毒性发生率较高（见结果），后续修订引入了队列2。

具有MEK抑制剂毒性诱因的参与者不符合入组条件，包括但不限于左心室射血分数降低(<50%)、症状性心动过缓、视网膜病变史（视网膜静脉阻塞或浆液性视网膜病变风险增加）、或≥2级高脂血症、≥2级高血压或对药物干预有抵抗力的≥2级高血糖。除上述队列2中的ALK-TKI外，对先前全身治疗的数量没有限制。先前接受过阿来替尼治疗的患者只要能够耐受标准剂量600毫克每日两次的阿来替尼，即可入组剂量递增队列1。两个剂量递增组均不允许接受过MAPK通路抑制剂治疗。

研究的主要终点是剂量递增组1中阿来替尼联合考比替尼的最大耐受剂量(MTD) 。关键次要终点包括组合的安全性和耐受性，以剂量限制性毒性(DLT)和初步抗肿瘤活性确定，以客观缓解率、中位缓解持续时间和中位无进展生存期评估。研究的I期部分采用3+3设计来确定剂量递增组1中阿来替尼联合考比替尼的MTD 。对于剂量递增组2，目的是评估阿来替尼未经治疗组中阿来替尼600mgBID+考比替尼20mgQD固定剂量的安全性和耐受性。DLT被定义为在第一个治疗周期内（包括剂量递增组2的导入期）发生的可归因于一种或两种研究药物的不良事件(AE)。

👉 2017年9月至2021年8月之间，共招募了16名患者，包括队列1中的10名患者和队列2中的6名患者（图1）。16名患者的基线特征如表1所示。

👉 所有16名患者均可进行安全性评估（表2）。在队列1的入门剂量水平（阿来替尼600mg连续每日两次+考比替尼20mg每日一次，28天为一个周期）下未观察到DLT 。未接受过治疗的患者出现了3级皮疹，但不构成DLT，因为在开始局部使用类固醇和局部使用克林霉素后7天内改善至≤2级。在没有DLT的情况下，研究进入剂量水平2（阿来替尼600mg连续每日两次+考比替尼40mg每日一次，1-21天）。在剂量水平2中入组的三名患者中，一名患者未接受过阿来替尼治疗。未接受过阿来替尼治疗的患者出现4级CPK升高和3级斑丘疹，持续时间超过7天，因此需要将考比替尼减量至20毫克。其余两名患者未观察到DLT。扩大剂量水平，入组另外三名患者，其中两名之前曾接受过阿来替尼治疗。两名之前接受过阿来替尼治疗的患者未观察到DLT。然而，未接受过阿来替尼治疗的患者出现了3级CPK升高的DLT，并伴有症状性肌肉疼痛，因此需要将考比替尼减量至20毫克。

由于DLT仅在未接受过阿来替尼治疗的患者中观察到，因此修改了方案，增加了一个单独的队列，专门用于评估阿来替尼+考比替尼联合治疗的效果，治疗剂量为入门剂量（阿来替尼600mg，每日两次，连续服用+考比替尼20mg，第1-21天，28天为一个周期），该治疗仅针对未接受过治疗的患者（图1）。新的队列（第2组）包括2周的阿来替尼导入期、强制性防晒措施和可选的口服四环素类皮疹预防。同时，另一名之前使用阿来替尼治疗时病情进展的患者被纳入队列1的剂量水平2，以进一步评估该组合在另一名接受过阿来替尼治疗的患者中的安全性。该患者没有出现任何DLT。根据这些数据，特别是在接受第二剂量水平治疗的7名患者中5名没有DLT（以及n=5/5接受阿来替尼预先治疗的患者），MTD确定为在每个28天周期的第1至21天连续服用阿来替尼600mg BID和考比替尼40mg QD。

👉 功效：在总共16名患者中，9名（56%）确认了不同剂量水平的部分反应（图2）。

所有9名未接受过阿来替尼治疗的患者（包括1名接受过克唑替尼治疗的患者）均在联合治疗后获得了部分缓解。在这9名患者中，中位缓解持续时间为47.2个月，中位PFS为49.2个月。这7名患者的中位PFS（图3B）为2.2个月，中位总生存期为5.8个月。

由于病情进展，11名患者在随访期间永久停止治疗。没有患者因毒性而停止研究。继续接受研究的5名患者接受了阿来替尼+考比替尼组合作为一线治疗。

👉 进展后组织活检：四名患者进行了进展后活检。其中一名患者在阿来替尼单药治疗后出现进展，在阿来替尼+考比替尼治疗后出现原发性进展。患者进展后活检显示ALK重排腺癌，伴有PIK3 CAM1043I突变，没有额外的ALK或MAPK改变。由于使用较小的基因分型面板分析了患者的档案组织，并且未进行治疗前活检，因此无法确认获得PIK3CA突变的时间。其余三名患者对阿来替尼+考比替尼有部分反应，包括一名在使用克唑替尼时出现进展的患者。在阿来替尼+考比替尼治疗时出现进展时，克唑替尼治疗前患者的骨活检显示ALK重排癌，没有其他基因改变，包括ALK或MAPK改变。其余两名患者接受了阿来替尼+考比替尼一线治疗。进展后活检分别发现高水平MET扩增和小细胞肺癌转化（图4A-B），没有ALK突变或MAPK变异。

【Discussion】

该研究评估了一种联合方案，旨在克服和抑制对阿来替尼耐药和未接受阿来替尼治疗的ALK+NSCLC患者的旁路通路驱动耐药性。我们观察到，仅在未接受阿来替尼治疗的NSCLC患者中，ALK+MEK组合有部分反应。组合的毒性（即皮疹和CPK升高）在未接受阿来替尼治疗的环境中更为明显，这促使我们修改了给药策略，包括引入阿来替尼单药治疗。引入后耐受性得到改善，因此可以持续给药。

对阿来替尼的耐药性可以通过多种机制产生，包括获得性ALK突变、旁路信号传导、组织学转化和上皮-间质转化。对后续ALK-TKI治疗的敏感性受阿来替尼耐药性机制的影响。具体而言，具有ALK依赖性耐药机制的肿瘤可以对更有效的ALK-TKI治疗产生反应，而对于具有ALK非依赖性耐药机制的肿瘤，选择性治疗策略基本上缺乏。在这种情况下，选择性方法的合理实施受到ALK非依赖性耐药性所涉及的旁路轨道数量以及使用传统诊断方法识别罪魁祸首途径的难度的影响。鉴于未满足的需求和ALK非依赖性耐药性的独特挑战，有理由探索抑制构成多种旁路轨道共享依赖性的途径，例如MAPK途径。

在本研究中，双重ALK+MAPK通路抑制的原理有两个方面：(1)抑制旁路信号以重新诱导对阿来替尼耐药肿瘤的应答和(2)延缓对一线疗法的耐药。因此，我们招募了对阿来替尼耐药和未接受过阿来替尼治疗的ALK+NSCLC患者。与临床前观察结果相反，我们未发现对阿来替尼耐药肿瘤（包括具有NF1和NRAS突变的肿瘤）对该组合有任何应答。我们研究中该组合缺乏活性，这与色瑞替尼+曲美替尼在TKI预先治疗的ALK+NSCLC中的经验一致，其中位PFS为3个月，并且在接受过多种先前ALKTKI治疗的患者中未观察到应答。总的来说，这表明不加区别地添加MEK抑制剂可能不足以广泛解决靶标独立的TKI耐药性。有趣的是，早期临床经验表明，抑制另一种参与MAPK信号传导的蛋白质(SHP2)可以暂时逆转对ALK-TKI的耐药性，这凸显了超越MEK靶向治疗的必要性。

与阿来替尼耐药ALK+NSCLC患者缺乏获益相反，我们观察到所有未接受阿来替尼治疗的ALK+NSCLC患者均出现部分缓解。鉴于我们的研究规模较小、缺乏对照组以及阿来替尼单独治疗的预期活性，我们无法得出结论，即在对阿来替尼敏感的肿瘤中，联合用药相对于阿来替尼单药治疗影响了缓解持久性。相反，未接受阿来替尼治疗组的主要目标是确定联合用药的耐受性足以允许长期用药。我们发现，在未接受治疗的患者中同时开始使用阿来替尼和考比替尼的耐受性较差，因为患者会出现弥漫性皮疹和CPK显著升高。在接受过阿来替尼治疗的患者中也观察到了皮疹和CPK升高，尽管强度较低。因此，修改了研究设计，以探索一种替代给药策略，该策略以阿来替尼单药治疗为特色，最初2周为一个引导期。没有正式的药代动力学数据支持这种给药策略；然而，非正式假设认为毒性是由早期药物相互作用引起的。值得注意的是，使用色瑞替尼+曲美替尼也观察到了皮疹的DLT，但未观察到基于治疗线的皮疹强度差异。考虑这两项研究时，值得注意的是色瑞替尼+曲美替尼试验没有招募未接受过治疗的患者。总体而言，我们的研究结果表明，当首先引入ALK抑制剂时，对于未经治疗的ALK+NSCLC患者，可以安全地将阿来替尼与低剂量的考比替尼联合使用，前提是临床医生和患者对皮肤和肌肉毒性保持警惕。

11名出现病情进展的患者中，4名(36%)接受了进展后组织活检，其中3名患者为未接受过阿来替尼治疗的患者，最初对联合疗法有部分反应。在3例病例中的2例中，我们检测到了ALK独立的耐药机制，包括MET扩增和小细胞转化(图4)。我们之前已表明，与接受ALK/MET抑制剂克唑替尼治疗的患者相比，一线接受第二代ALK-TKI治疗的患者的MET扩增更为明显。由于MET利用PI3K通路进行信号传导，MEK抑制可能不足以阻断旁路信号传导。与MET扩增不同，小细胞转化是ALK+NSCLC中的罕见事件，其诱因尚未阐明。临床前研究表明，激活MAPK通路可以抑制某些肺癌的神经内分泌分化。因此，可以想象 MEK阻断会导致神经内分泌转化和MET扩增的脆弱性。但是，目前的数据不足以确定前期联合疗法（特别是涉及MAPK阻断的联合疗法）是否会产生更具耐药性的ALK独立耐药机制。随着第三代ALK抑制剂洛拉替尼一线使用的新数据表明，耐药性很少由ALK依赖性机制驱动，面对不断发展的ALK治疗模式，迫切需要治疗策略来克服ALK依赖性耐药性。

【局限性】首先，由于设计和入组患者数量少，我们无法得出关于ALK+MEK组合与单独使用阿来替尼相比在ALK-TKI初治患者中的反应持久性的明确结论。研究期间，两名具有持久反应的患者接受了巩固性放疗，这一事实进一步混淆了这一结论。其次，我们招募了一组未经选择的阿来替尼耐药患者。由于研究规模小且队列异质性强，我们不能排除一些患者在使用阿来替尼后病情进展可能受益于这种方法的可能性。第三，虽然我们打算从研究中的患者那里收集治疗前和治疗中的组织活检样本，以评估转录组和蛋白质水平上MAPK信号的调节，但该方案后来进行了修改，允许患者使用存档组织入组，并放弃治疗中的活检样本，因为COVID-19大流行期间患者累积缓慢。因此，我们的能力有限，无法全面评估联合治疗的原发性和获得性耐药性的分子决定因素。最后，尽管引导策略被证明是有效的，但我们没有进行必要的药代动力学分析，以研究一线治疗和后线治疗所见的毒性差异。

【结论】总之，在这项Ib期研究中，我们证明了阿来替尼+考比替尼联合疗法对阿来替尼耐药和未接受过阿来替尼治疗的ALK+NSCLC患者的安全性。我们的研究结果表明， ALK+MEK阻断可能对未选择的阿来替尼耐药疾病缺乏广泛的疗效，并表明在不同的治疗环境下可能需要不同的给药策略。目前还没有进一步开发这种组合的计划。然而，这项研究为在前线环境中研究ALK+MEK组合奠定了基础，并强调了在未来研究中纳入药代动力学和药效学分析的必要性。

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