摘要
胰腺癌起病隐匿，多数患者确诊时已合并远处转移。此前观点认为无论转移灶大小、数目及部位，胰腺癌合并远处转移均为手术禁忌，但随着近年来寡转移概念的推广，许多研究已证实接受诱导治疗后行手术切除可显著改善部分寡转移性胰腺癌患者生存获益。然而，目前针对胰腺癌寡转移性疾病界定、外科治疗以及围手术期管理等方面尚存诸多争议，本文拟结合最新研究进展，重点探讨胰腺癌寡转移性疾病相关热点话题及争议，以期推动胰腺癌寡转移性疾病治疗规范化。
依据最新全球癌症数据，胰腺癌发病率逐年上升，对我国乃至全球的癌症负担不断加重[1-2］。其中，约50%的胰腺癌患者初次确诊时即合并有远处转移，此类患者预后极差，5年生存率仅达3%[2]。对于这部分胰腺癌合并远处转移的患者既往观点认为存在手术禁忌，直接手术临床获益有限，多推荐行全身系统治疗[3-4]。而Hellman和Weichselbaum[5]提出的癌症“寡转移”理论则指出，胰腺癌的转移进展也可分为多阶段逐层递进的步骤，在局部病变以及广泛转移之间存在一个过渡状态即寡转移阶段，其具备独特的肿瘤生物学行为并可能受益于手术切除。多项研究结果表明针对胰腺癌寡转移性疾病（oligometastatic diseases of pancreatic cancer，PC-OMD）实施局部治疗或手术同期切除原发灶及转移灶仍可显著改善患者生存预后[6-7]。然而，针对胰腺癌寡转移性疾病这一独特阶段的外科治疗决策仍存较多争议。本文拟通过回顾国内外指南及最新研究进展，着重阐述当前PC-OMD治疗领域的重点与难点，以期进一步促进PC-OMD的规范化治疗。
PC-OMD界定
最新系统综述通过分析32篇涉及PC-OMD明确定义的论文后指出，当前临床实践中PC-OMD较为常用的定义是胰腺癌合并≤3个肝转移灶或≤2个肺转移灶[6]，但实际上PC-OMD的确切界定以及手术指征始终存有较多争议。Damanakis团队提出的胰腺癌肝脏寡转移性疾病标准为：（1）转移灶局限于肝脏且数目≤4个；（2）CA19-9<1 000 U/ml；（3）一线化疗方案治疗后癌灶呈稳定或缓解状态[8]。而一项单中心回顾性研究（n=454）则将其定义为：化疗后血清CA19-9水平在正常范围内，影像学检查示原发灶缩小以及转移灶消失，无进展生存期达8个月以上[9]。
当前国内外指南将PC-OMD界定为肿瘤负荷低、局限于单一器官并可与原发灶同时切除[3-4]。基于该标准，Kaslow等[10]通过分析80例伴有同步肝转移的胰腺癌患者后发现，行全身系统化疗后存活12个月以上并顺利实施原发灶+肝转移灶联合切除的这一患者亚群术后远期预后改善显著，其术后中位总生存期（median overall survival， mOS）可达39个月，而仅接受化疗的mOS仅为26个月。
此外，现阶段对于PC-OMD的界定仍停留于以病情为导向的思维模式，初期采用与其他转移性胰腺癌基本一致的治疗方案，待经过一段时间系统治疗后评估癌灶治疗反应方才能进一步判断是否有望实现根治性手术切除，这种策略实则在一定程度上也可能由于部分PC-OMD对初始方案不敏感而导致疾病进一步进展，甚至错失最佳手术时机。另一方面，寡转移不能简单地理解为局限于某一单一器官或是转移数目少，形态学上的有限转移并不能完全代表PC-OMD的生物学行为，也不能准确预测其治疗预后。因此，如何建立以预后为导向的思维模式，基于PC-OMD患者当前一般状态、疾病所处阶段，全面评估癌灶及其周边微环境分子生物学特征精准化定义潜在手术可受益的PC-OMD人群是当前各胰腺中心需要重点关注的热点话题。
外科治疗策略个性化
当前指南推荐PC-OMD患者首选全身系统治疗，如接受系统治疗后体能状态良好、CA19-9水平显著下降、影像学评估提示原有癌灶对治疗反应敏感且未见新发转移灶的患者可尝试行转化手术治疗（全身系统治疗+手术）[3-4]。术前全身系统治疗除对于癌灶具有直接治疗作用外，还具有以下优势：降低肿瘤分期以提高手术成功比例、抑制全身微小/隐匿转移灶、克服患者术后辅助治疗不耐受问题、基于治疗反应评估肿瘤生物学行为并筛选潜在手术受益人群以避免无谓的手术干预[11-12]。多项临床研究结果表明，这一“诱导治疗+手术”序贯治疗模式可显著提高寡转移患者生存获益，最大限度地发挥了癌灶系统控制与根治切除二者的优势所在[13-15]。如美国约翰·霍普金斯大学医学院一项针对胰腺癌合并孤立性肝转移患者（n=47）的回顾性队列研究结果表明，相比于同期根治性切除胰腺癌原发灶及孤立性肝转移灶，术前诱导化疗后再行手术可显著改善PC-OMD患者预后，其术后mOS可高达24.1个月（直接手术组mOS仅为12.3个月）[13]。类似地，金钢教授团队针对转移性胰腺导管腺癌患者所开展的一项队列研究（n=244）结果也显示，接受诱导化疗后转移灶病理完全缓解并成功实施原发灶根治性切除术的患者（占比7.8%）术后mOS高达32.6个月，而实施原发灶及转移灶同期根治性切除术的患者（占比9.0%）术后mOS则仅为15.1个月[14]。
当前对于诱导化疗后是否手术探查主要基于实体瘤疗效[16]，然而这实际上已无法满足临床个性化治疗的需求。何进教授团队认为胰腺癌伴肝转移手术指征把握需结合放射影像学评估（寡转移持续或寡转移解除、原发灶稳定）、生物学评估（术前CA19-9下降至正常范围内是较为理想的手术指征，辅以CA125及CEA等协助疗效评估）、液体活检评估（如ctDNA、cfDNA、CTCs）[17］。最新Meta分析结果提示液体活检技术在肿瘤疗效监测及预后评估中具有广阔的应用前景，检测出ctDNA阳性常预示着胰腺癌患者不良预后[18］。Uesato等[19]通过分析104例胰腺癌合并肝转移患者数据发现，50%患者中可检测出ctDNA阳性（其中TP53以及KRAS突变最为常见），其总生存期和无进展生存期显著低于ctDNA阴性患者，进一步多变量分析则提示ctDNA状态与肝转移数量、肿瘤负荷、其他部位转移以及CA19-9高水平显著相关。
但是，针对各项指标其具体截断标准值如何界定（如化疗后CA19-9正常化、下降趋势或是下降程度超过50%），如何精准预测PC-OMD肿瘤负荷、代谢能力以及肿瘤生物学行为，这些都迫切需要更多前瞻性临床研究的进一步探索及验证[14,20］。因此，如何建立起一套客观、可量化的评价标准以协助判定诱导治疗后最佳手术干预时机也是各中心后续需要重点关注的研究方向。
全身系统治疗精准化
目前对于不可切除的转移性胰腺癌患者，治疗方案存在较多选择，如单药或多药联合化疗方案（标准化疗方案为FOLFIRINOX方案、吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）、化疗联合靶向治疗（如吉西他滨+奥拉帕利）、化疗联合免疫治疗等，其方案选择主要依据患者体能状态、营养状况、胆道梗阻情况、治疗相关不良反应等多个维度进行综合评定[4,20-23]。然而，对应于寡转移这一特殊阶段，由于其从最初“寡转移”阶段进展至全身广泛转移极为迅速，针对该类人群围手术期全身系统治疗更应当强调时效性、精准性，要在有限的时间窗内找到最优选的（新）辅助治疗策略，实现PC-OMD“精准打击”。
基于这一理念，现阶段各中心已开发出一系列分子靶向治疗或是免疫治疗药物，部分研究已初步证实了其在不可切除性胰腺癌中的临床疗效，如针对同源重组缺陷的奥拉帕利，针对KRASG12C突变的阿达格拉西布、针对EGFR突变的厄洛替尼。值得关注的是，针对胰腺癌最常见KRAS突变类型的KRASG12D抑制剂MRTX1133在临床前研究中被证明可重塑胰腺癌肿瘤微环境并增强肿瘤内CD8+效应T细胞杀伤力，具备显著的抗肿瘤效果[24]，目前该药物已进入晚期实体恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究阶段。但是，现阶段切实应用到目标寡转移人群的仅仅占据极少的一部分[25-26]，主要原因包括基因检测占比少、有效靶点少（大多数基因突变的分子生物学机制以及临床意义仍不明确，部分则是尚未开发出有效的靶向抑制剂）、相关临床研究可及性一般等。在意大利Maio团队所开展的一项探索帕博利珠单抗在伴随有MSI-H/dMMR的非结直肠癌患者中疗效的随机对照研究中，所纳入的18个国家28种癌症类型共351例患者中仅6.3%为不可切除性胰腺癌，但临床应用中其客观反应率可达18.2%，显示出良好的抗肿瘤活性且安全性可控，亚组分析显示如患者既往接受过≥2次系统治疗，则其客观反应率明显下降。
因此，针对胰腺癌寡转移性疾病围手术期个性化治疗决策的制定，要着重提高患者基因检测占比，在当前标准上积极融入更多元素，特别是循环肿瘤细胞等在疾病监测以及预后评估方面具备独特优势的非侵入性的液体活检技术，以预后为导向，开发更多特异性的分子标志物以推动围手术期对原发灶以及寡转移癌灶更迅速、精准、高效的打击[27]。
胰腺癌肺寡转移模式预后分析
依据累及部位，胰腺癌常见的转移模式有肺转移、肝转移、腹膜转移模式等，依据转移出现次序，其又可以分为同时性转移（术前即已存在远处转移或是术中意外发现的隐匿性转移）与异时性转移（术后复发）模式。胰腺癌寡转移的器官特异性转移模式以及时间性转移模式导致其在手术获益及预后方面大相径庭，其中肺寡转移患者预后相对较好，多项研究提示其接受化疗、局部巩固治疗或是手术切除肺部病灶等治疗后仍可获得明显的生存获益[28-30]。
一项Meta分析结果显示，在单器官受累的情况下，相比于肝转移、局部区域转移以及腹膜播散，胰腺癌肺转移模式表现出显著的生存优势。在这之中可以观察到异时性肺转移模式在无病生存期（肺比肝比腹膜：12.3个月比7.3个月比8.3个月）、复发后生存率（肺比肝比腹膜：9.7个月比8.0个月比5.5个月）以及mOS（肺比肝比腹膜：23.6个月比11.3个月比17.9个月）方面优势显著[31]。因此，对于胰腺癌肺转移生物学行为、转移机制更深入的诠释将有助于对该类患者进行更细致的危险分层并提供精准、个性化治疗。最新系统综述通过回顾国内外多项研究后指出，胰腺癌肺部寡转移的有利预后因素包括：单侧肺转移、转移灶数目少、胰腺切除术后无病生存期延长、复发时CA19-9水平低、循环肿瘤DNA阴性。该团队还指出，胰腺癌伴肺寡转移预后良好的可能机制可以从转移扩散的有限解剖模式（如气管支气管淋巴管逆行转移抑或是静脉角淋巴结转移模式）、潜在的有利分子生物学（如胰腺癌常见的CDK2NA和SMAD4抑癌基因突变并未在孤立性肺转移灶中检测到、胰腺癌特定器官具备特异性的驱动突变）两个维度来解释，但尚缺乏进一步前瞻性证据加以佐证[32-33]。
总结与展望
综上所述，针对PC-OMD手术潜在获益人群筛选、手术治疗策略、手术时机把握、全身系统治疗策略制定以及不同转移模式预后分析等问题现阶段仍旧存在着较多争议，未来需要更加规范PC-OMD的定义，以预后为导向，精准靶向转化治疗获益人群，同时要注重提高当前患者基因检测比重，依托临床多学科协作诊疗体系，基于胰腺癌不同时间、器官转移模式潜在的分子生物学差异对癌灶生物学行为进行细致剖析从而实现治疗策略的最优化。相信随着相关高质量临床研究的进一步完善，胰腺癌寡转移领域的治疗与管理也必将走向更加规范化、深层次的发展，显著改善PC-OMD生存预后。
作者简介
张太平 教授
北京协和医院基本外科教研室主任，博士生导师
中华医学会外科学分会常委兼副秘书长，外科手术学组副组长
中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员
中国医师协会胰腺病学专业委员会副主任委员
《中华肝胆外科杂志》、《中华胰腺病学杂志》、《中华普通外科手术学杂志电子版》、《中华肝脏手术学电子版》副主编
《中华医学杂志》、《中华外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《外科理论与实践》、《临床肝胆病杂志》、《国际外科杂志》编委
长期从事胰腺外科的临床与基础研究，获得国家及省部级课题20余项
发表论文及综述300余篇，参加专著和教材编写40余部
以第二、第三完成人获得国家科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、中华医学科技奖一等奖等奖励10余项
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