肺癌是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。在过去数十年间，化疗一直是晚期肺癌治疗的核心手段，直至21世纪初，靶向治疗的兴起为这一领域带来了革命性变化，为肺癌治疗开辟了一条全新的路径。随后免疫治疗的崛起更是深刻地重塑了肺癌的诊疗格局，引领了肺癌治疗理念与实践的变革。随着免疫治疗在临床实践中的广泛应用与深入探索，其潜在的副作用问题也日益凸显。本文着重探讨了不同系统治疗方案所引发的并发症——肺炎。
化疗相关肺炎
在NSCLC中使用的化疗药物中，主要在紫杉烷类药物中观察到肺炎。紫杉醇诱导的肺炎（TIP）的发生率约为4.6%，但可能因患者因素而异。TIP症状出现时间不一，通常在治疗开始后 12 周内出现。
风险因素：
同时使用其他细胞毒性药物或放疗；既往存在 ILD；紫杉烷类药物的给药频率（每周给药比每 3 周给药风险更高）。
管理策略：
TIP的管理取决于严重程度，初步措施应包括暂停使用引起问题的紫杉醇，对于有中度到重度呼吸受损的TIP患者应使用糖皮质激素治疗，具体剂量和疗程取决于症状严重程度。根据患者特定因素和临床过程，可以考虑重新使用紫杉醇。只有在患者完全临床和影像学恢复TIP后，才应考虑重新使用；可以考虑使用短期预防性口服类固醇，剂量为0.25–0.5 mg/kg泼尼松等效物，持续约1周，以防止复发。
ADC相关肺炎
抗 HER2 ADC在治疗 HER2 突变的 NSCLC 中显示出疗效，但存在 ILD/肺炎风险。
管理策略：
抗 HER2 ADC相关肺炎的管理与 TIP 类似，主要使用糖皮质激素治疗。对于 1 级肺炎患者，可在密切监测下考虑重新使用 ADC。
EGFR-TKI相关肺炎
EGFR-TKI引起的 ILD/肺炎较为罕见，但可能危及生命。风险因素尚不明确，可能与性别、吸烟史、既往肺纤维化等有关。
管理策略：
与EGFR-TKI治疗相关的肺毒性的治疗尚未明确，主要取决于症状和严重程度。应暂停 EGFR-TKI 的使用，给予糖皮质激素治疗。考虑更换 EGFR-TKI 或其他系统治疗方案。在密切监测下，可考虑在糖皮质激素保护下重新使用 EGFR-TKI，或从低剂量开始逐渐加量。
双特异性抗体相关肺炎
EGFR ex20ins突变是EGFR的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者的12%，其恶性程度高，异质性强。双特异性抗体为EGFR ex20ins突变患者提供了新的治疗选择。
管理策略：
与EGFR-TKIs类似，双特异性抗体相关的肺毒性的治疗包括暂停使用该药物和给予糖皮质激素。根据药品说明书，如果确认肺炎，无论等级如何，建议永久停用双特异性抗体。
免疫相关肺炎
免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断程序性死亡受体-1 （PD-1） 或程序性死亡配体-1 （PD-L1） 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 （CTLA-4） 来发挥作用，但这种机制并非特异性针对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），也会影响正常组织，导致免疫耐受受损，从而引发免疫相关不良事件（irAE） 。免疫治疗相关肺炎（ICI-P）是其中一种常见的 irAE。在临床研究中，任何级别 ICI-P 的发生率为 1-7%。3 级或以上 ICI-P 的发生率为 0.5-3%。真实世界研究中的发生率可能更高。
诊断
ICI-P需要排除性诊断，但由于其可能导致显著的发病率和潜在的长期治疗中断，任何怀疑ICI-P的情况都需要及时和彻底的诊断评估。
风险因素:
1)既往存在的肺部疾病: 如 ILD、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等。
2)吸烟史: 吸烟可能增加 ICI-P 的风险。
3)药物类型:与抗 PD-1 药物相比，抗 PD-L1 药物发生 ICI-P 的风险可能更低，因为抗 PD-1 药物可以阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，导致更明显的 T 细胞脱抑制作用。ICI 与化疗联合使用时，ICI-P 的发生风险可能更高，尤其是抗 PD-1/PD-L1 与抗 CTLA-4 联合。
4)治疗方案: 初治患者发生 ICI-P 的风险可能更高。
管理策略：
多学科诊治是irAEs 识别和管理的关键。对于1级ICI-P，通常暂停治疗，并在3周后通过胸部CT重新评估。尽管暂停治疗，但影像学上没有改善或病情恶化的患者被视为2级肺炎。2级ICI-P的管理包括暂停治疗并开始使用糖皮质激素，通常为泼尼松1 mg/kg/天。密切随访，4-6 周内逐渐减量，3-4 周后复查胸部 CT。对于3级肺毒性或尽管口服糖皮质激素治疗2级ICI-P但症状恶化的患者，建议住院密切监测。如果48小时内临床状况没有迅速改善，则继续使用甲基泼尼松龙或转换为口服泼尼松1 mg/kg/天，必要时加用免疫抑制剂。
ICI-P的再挑战：
ICI-P 缓解后是否重新使用 ICI 存在争议，需个体化评估。4 级 ICI-P 患者不建议再挑战。3 级患者在症状缓解后，通常不建议再挑战，除非在少数精心挑选的病例中。2 级患者在症状缓解后，可考虑在密切监测下重新使用 ICI，特别是对于那些在出现毒性之前对 ICI 治疗反应良好且治疗方案有限制的患者。
小结
免疫治疗相关肺炎是肺癌免疫治疗中常见的并发症，其发生率在真实世界实践中高于临床试验。 大多数病例可以通过暂停 ICI 治疗和使用糖皮质激素得到控制。 对于严重病例，应提高警惕，及时识别和治疗可能改善预后。由于缺乏统一的严重病例治疗指南，需要在未来的研究中探索不同的治疗策略。
Velimirovic M, Brignola M, Chheng E, Smith M, Hassan KA. Management of Pulmonary Toxicities Associated with Systemic Therapy in Non Small Cell Lung Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2024 Oct;25(10):1297-1311. doi: 10.1007/s11864-024-01257-6. Epub 2024 Sep 20. PMID: 39302574; PMCID: PMC11485481.
审批编号：CN-150757 有效期至：2025-3-26
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