多发性骨髓瘤骨病（MBD）是多发性骨髓瘤（MM）的特征性表现之一，易导致骨相关事件（SRE），严重影响患者生存及生活质量。临床上常规使用双膦酸盐联合化疗治疗MBD患者，但由于MM患者多合并肾功能损害，有研究结果表明，双膦酸盐类药物因经肾脏代谢，对肾功能有一定影响，从而限制了双膦酸盐在MM合并肾损害患者中的使用。
近年来，随着MM治疗领域的发展，特别是靶向NF-κB配体的受体激活子（RANKL）的单克隆抗体地舒单抗的临床应用，使得MM的治疗得到了优化。且地舒单抗不经肾脏代谢，对肾功影响小，可满足MM合并肾损害患者的需求。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到重庆大学附属肿瘤医院南映瑜教授围绕MBD的临床特征和治疗现状、地舒单抗的主要治疗优势以及MBD的未来治疗前景进行深入解析。
重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心副主任
中国女医师协会血液专业委员会委员
CSCO淋巴瘤专家委员会中西部免疫缺陷相关淋巴瘤协作组委员
重庆市医学会血液学专委会淋巴瘤学组副组长
重庆抗癌协会淋巴瘤专委会常委
重庆抗癌协会血液肿瘤专委会常委
重庆市医师协会血液科医师分会常委
重庆市中西医结合学会精准医疗与分子诊断专委会常委
重庆市中西医结合学会淋巴肿瘤专委会常委
机遇与挑战并存，MBD治疗如何突破重围？
南映瑜教授：MBD是MM的特征性表现之一，初诊MM患者中高达80%存在溶骨性损害[1]。2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG）更新了MM的诊断标准，其中MBD的定义是：骨放射学检查（X线、CT、低剂量CT、MRI或PET-CT）上可见一个或一个以上穿凿样溶骨性骨破坏病灶（≥5 mm）[2]。
MBD的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，1/2~2/3的MM患者因骨痛就诊。骨痛部位以腰骶部最为常见，其次是胸背部。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性，易被误认为“风湿痛”、神经痛；后期疼痛较剧烈，活动、负重或咳嗽时加重。部分患者可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏。骨髓瘤细胞骨质浸润严重时还可形成局部肿块和骨骼变形。骨质破坏可发生在疾病的整个病程中，可导致多种骨相关事件（SRE；指骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，以及为缓解骨疼痛需要进行放射治疗和为预防或治疗需进行手术的脊髓压迫或病理性骨折等）。骨髓瘤所致骨骼病变及SRE不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，甚至会缩短患者生存期[3]。
此外，在经济学负担方面，美国的一项评估MM患者SRE相关医疗资源利用（HRU）和医疗成本的商业保险数据库分析显示，发生SRE的MM患者每人每年在住院治疗、急诊就诊和院外药房的医疗资源使用均显著高于未发生SRE的MM患者（P＜0.0001），每年的直接医疗花费也显著增多（$ 188,723 vs. 108,160；P＜0.0001）。
MBD的治疗包括抗骨髓瘤药物、骨靶向药物治疗、局部放疗、手术治疗以及镇痛等措施。此外，除非脊椎骨骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙。应鼓励患者进行适当的活动，如步行和游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床，预防脊椎骨骨折导致的脊髓压迫。
标准化、规范化的抗MM治疗是治疗MBD的基础和最重要的部分。通过抗肿瘤治疗可以延缓MM疾病的病理进程，避免骨质破坏的进一步加剧，达到治疗骨病的作用。许多患者在接受治疗后，骨痛可以明显减轻。此外，骨靶向药物是目前治疗MBD和预防SRE的常见药物，主要包括双膦酸盐和地舒单抗。
拨云见日，抑制RANKL通路的治疗策略为MBD治疗带来新曙光
南映瑜教授：MM目前仍是一种不可治愈的疾病。然而，随着新药的不断研发和检测技术的提升，MM患者的生存期已得到显著延长。MBD的发生是骨髓瘤细胞与骨细胞、成骨细胞及破骨细胞相互作用，最终导致骨代谢和骨重塑失衡的结果。其中，RANKL/RANK/OPG（osteoprotegerin，护骨素）通路是调节骨重塑的关键通路。一方面，骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞过度分泌RANKL，过多的RANKL与破骨细胞前体上的RANK受体结合后，促进破骨细胞的募集、分化及激活。另一方面，骨髓瘤细胞分泌dickkopf-1（DKK1）等细胞因子，骨髓基质细胞（BMSC）及成骨细胞OPG表达抑制，抑制成骨细胞功能。此外，破骨细胞降解骨并释放刺激骨髓瘤生长的因子，促进骨髓瘤细胞生长。骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用，最终造成骨破坏[4-7]。一项发表于《自然·代谢》的研究显示，通过基因工程敲除小鼠的RANKL，肿瘤骨转移的发生大幅减少，提示RANKL或是导致骨转移发生的根源[8]。
RANKL抑制剂从MBD的发病源头出发，通过结合RANKL，进而阻止RANKL与破骨细胞前体和破骨细胞表面的受体RANK结合，因此RANK信号通路未被激活，导致上述细胞分化成熟与功能活性受损，抑制骨吸收的发生[9]。
地舒单抗是首个靶向RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体，可与RANKL特异性结合，阻断RANKL/RANK介导的破骨细胞的形成和活化，从而减少骨吸收，促进骨重建，有效延缓SRE的发生。
优势显著，RANKL抑制剂地舒单抗有望开启MBD治疗新格局
南映瑜教授：传统非生物制剂（双膦酸盐）主要通过肾脏排泄清除[10]，可影响肾功能。指南推荐在使用双膦酸盐过程中，需要密切监测肾功能，对于肾功能不全的患者，唑来膦酸的剂量需相应进行调整甚至禁用[11]。而地舒单抗通过网状内皮系统代谢，不经过肾脏清除[12]，是目前唯一无需通过肾脏清除的骨靶向药物，肾功能不全患者无需调整剂量或延迟治疗。基于地舒单抗在临床证据中的优异表现，ASCO指南和NCCN指南均一致推荐地舒单抗作为肾功能不全患者的优先选择[13,14]，填补了肾功能不全患者临床用药空白。
一项国际多中心、随机、双盲双模拟、Ⅲ期临床研究比较了地舒单抗与唑来膦酸在新诊断的骨髓瘤（NDMM）患者中预防SRE的有效性、安全性[15]。共入组了1718例（其中亚裔196例）18岁以上、至少1处骨破坏、ECOG 0~2分、肝功不超正常值上限2倍，肾功Ccr≥30 ml/min（因唑来膦酸肾毒性，且该研究为双盲设计，故对肾功能有限制）的NDMM患者。所有患者接受研究者选择的MM一线治疗。两组患者发生SRE的比例及肾脏安全性对比数据显示，地舒单抗组未发生SRE的人群比例明显高于唑来膦酸组，且具有统计学意义，而治疗相关肾毒性不良事件显著低于唑来膦酸组。
2024年4月，解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队在《中华血液学杂志》发表了一篇题为《地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性》的文章[16]。该研究回顾性分析了2021年3月1日至2023年6月30日伴溶骨性破坏的NDMM患者的临床资料。共纳入80例新诊断的MBD患者，40例MBD患者于诱导治疗期间接受了血清BTMs监测。抗骨吸收（AR）药物治疗后1 个月，地舒单抗两亚组（SRI、非SRI）的血清Ⅰ型胶原交联羧基端肽β特殊序列（β-CTX，骨吸收标志物）降低率显著大于唑来膦酸组（68％ vs. 59％ vs. 27％ ，P＜0.001），SRI组降低率最高；各组血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PINP，骨形成标志物）均升高，地舒单抗两亚组（SRI、非SRI）升高率亦大于唑来膦酸组（34％ vs. 20％ vs. 11％，P＝0.043）。AR药物治疗1个月后各组iPTH较基线水平均升高，第2个月继续升高（地舒单抗组SRI患者177%，非SRI患者167%；唑来膦酸组患者151%）后逐渐回落。总体而言，与唑来膦酸相比，地舒单抗在改善骨代谢上具有一定优势。低钙血症是地舒单抗的常见AE，但一般为轻中度且可控，无患者发生ONJ和肾功能损害，安全性良好。
传统双膦酸盐主要通过静脉输注，便利性差。地舒单抗经皮下注射用药，无需住院，方便患者用药，节约医疗资源。此外，为惠及广大患者，早在2020年，地舒单抗注射液120mg（安加维®）的骨巨细胞瘤适应症就已经纳入医保，且随着骨巨细胞瘤进入医保，安加维®自费价格也从5298元/支降价至1060元/支。2023年，地舒单抗注射液120mg（安加维®）医保适应症进一步拓展：用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术）的发生风险，使得更多患者的经济压力进一步降低，并进一步提高药物可及性，为广大骨转移患者带来更好的生活质量和更多生存希望。
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(12) : 979-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.12.002.
[2] RajkumarSV, DimopoulosMA, PalumboA, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12):e538-e548. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
[3] TerposE, Ntanasis-StathopoulosI, DimopoulosMA. Myeloma bone disease: from biology findings to treatment approaches[J]. Blood, 2019, 133(14):1534-1539. DOI: 10.1182/blood-2018-11-852459.
[4] 冯晓燕，邓书会，安刚, 等. 血清DKK1检测在多发性骨髓瘤及其骨病中的应用[J].中华血液学杂志, 2015, 36(8):682-685. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.08.011.
[5] 安刚，邱录贵. 破骨细胞促进多发性骨髓瘤免疫抑制微环境的形成[J].临床血液学杂志, 2017, 30(7):499-502. DOI: 10.13201/j.issn.1004-2806.2017.07.002.
[6] RajeNS, BhattaS, TerposE. Role of the RANK/RANKL Pathway in Multiple Myeloma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(1):12-20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1537.
[7] YenCH, HsuCM, HsiaoSY, et al. Pathogenic Mechanisms of Myeloma Bone Disease and Possible Roles for NRF2[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(18): 6723. DOI: 10.3390/ijms21186723.
[8] Asano, Tatsuo, et al. Nature Metabolism 1.9 (2019): 868-875.
[9] Anastasilakis AD, et al. Eur J Endocrinol. 2018;179(1):R31-R45.
[10] Hanley DA, Adachi JD, Bell A, Brown V. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. Int J Clin Pract.2012;66(12):1139-1146.
[11] Lee OL, Horvath N, Lee C, et al. Bisphosphonate guidelines for treatment and prevention of myeloma bone disease. Intern Med J. 2017 Aug;47(8):938-951.
[12] Narayanan P. Denosumab: A comprehensive review. South Asian J Cancer. 2013;2(4):272-277. doi:10.4103/2278-330X.119895
[13] Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ, et al. Role of Bone-Modifying Agents in Multiple Myeloma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):812-818.
[14] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2020
[15] Huang SY, et al. Adv Ther.2020 Jul; 37(7): 3404-3416.
[16] 马艺,肖秀斌,刘耀升,等. 地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性[J]. 中华血液学杂志,2024,45(04)：345-350. DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20231203-00289.
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ
苏公网安备32059002004080号
