急性髓系白血病（AML）是一种由于外周血、骨髓或其他组织中髓系原始细胞克隆性增生所致的髓系肿瘤，具有高度异质性。尽管新药的问世和应用显著改善了AML患者的预后，但部分患者仍面临复发及因耐药性引发的疾病进展等重大挑战。
既往研究表明，传统诱导化疗在复发/难治性AML患者中的毒性较大且缓解持续时间较短，患者的总体预后仍不理想。Uproleselan（GMI-1271）作为一种E-选择素拮抗剂，通过干扰AML细胞的存活机制，展现了克服化疗耐药性并可能增强化疗反应的潜力。
在2024年美国血液学会（ASH）年会上（摘要号：Oral 733），研究者公布了一项针对Uproleselan联合化疗治疗AML的Ⅲ期随机双盲研究的最新数据。研究重点探讨了该联合治疗方案在复发/难治性AML（R/R AML）患者中的疗效，为这一新型治疗策略提供了关键证据。
本文将基于最新研究结果，对Uproleselan联合化疗的疗效及其在AML治疗中的应用前景进行深入分析。
应对耐药挑战，AML前路在何方？
化疗是新诊断AML患者的常用治疗手段之一，部分患者可通过化疗获得较好的缓解，甚至实现治愈。然而，对于未能从一线化疗中获得缓解的AML患者，预后通常较差，其长期生存率不足10%，且治疗选择十分有限[1]。
研究表明，AML患者对一线化疗的耐药性涉及多种机制，包括解毒酶和药物外排泵的表达、拓扑异构酶的突变、促生存基因表达增加以及代谢适应等。此外，AML患者在确诊时，核因子-κB（NF-κB）信号通路的活性增强也与化疗耐药性密切相关。这些耐药机制使得该类患者的治疗复杂性进一步增加。
值得注意的是，恶性肿瘤细胞在围血管部位表现出更强的生存优势，但这种优势的具体相互作用机制尚未完全明确。识别并靶向这些保护性微环境因子，对于开发根除残存耐药性白血病或癌症干细胞的新策略，以及改善治疗效果，具有重要意义。
在患者骨髓（BM）中，内皮细胞能够形成一种血管微环境，对造血干细胞（HSC）的静止状态、自我更新、活化以及归巢发挥直接的支持和调控作用。既往研究表明，内皮（E）选择素是该微环境中的关键因子之一。选择素家族共有三种成员，主要参与白细胞滚动及组织归巢的调控。其中，E-（内皮）选择素和P-（血小板和内皮）选择素在活化或炎症状态下的内皮细胞中表达，通常与整合素配体协同作用。
研究发现，内皮细胞特异性E-选择素（CD62E）在调节HSC静止状态与增殖切换方面具有独特作用。当E-选择素在骨髓内皮微环境中表达时，HSC与其接触可直接触发HSC活化和增殖，并诱导分化。相反，缺乏E-选择素或通过治疗性阻断其功能，则可促进HSC的静止状态，增强其自我更新潜能，并提高其对化疗的耐受性。
在此背景下，Dana-Farber癌症中心Daniel J DeAngelo教授团队开展了一项I/II期研究，探索了uproleselan联合化疗作为R/R AML患者诱导治疗以及老年AML患者一线治疗的疗效。
疗效分析
对于R/R AML患者，接受推荐II期剂量（RP2D）的54例患者中，完全缓解/血细胞计数未完全恢复（CR/CRi）率为41%。在原发性难治性疾病和复发性疾病患者中，CR/CRi率分别为29%和46%。具体来看，既往接受过1次诱导治疗的复发性AML患者CR/CRi率为52%，而接受≥2次诱导治疗的患者CR/CRi率为36%。
在复发患者中，初始CR持续时间<12个月的患者CR/CRi率为28%，而初始CR持续时间≥12个月的患者CR/CRi率高达83%。总体而言，51%的R/R AML患者曾接受高剂量阿糖胞苷治疗，其CR/CRi率为47%，与总体队列结果一致。诱导治疗结束时，R/R AML患者的微小残留病（MRD）阴性率达到69%。在获得CR/CRi的22例患者中，50%的患者进一步接受了移植治疗。
中位随访时间为9.7个月，接受uproleselan RP2D治疗的患者中位总生存期（OS）为8.8个月，1年生存率为37.0%，中位无事件生存期（PFS）为1.5个月，中位缓解持续时间（DoR）为9.5个月。
新诊断AML患者的研究结果
在新诊断AML患者中，CR/CRi率为72%，61%的患者通过1个周期诱导治疗达到了CR/CRi。在可评估患者中，MRD阴性率为56%。针对继发性AML患者，CR/CRi率为69%。
在接受uproleselan联合“7+3”方案治疗的25例新诊断AML患者中，中位OS为12.6个月，12个月生存率为52.0%，中位PFS为9.2个月，中位DoR为10.5个月。
安全性分析
研究显示，在66例R/R AML患者中，不同剂量水平的uproleselan治疗组不良事件（TEAE）发生率相似，未观察到因AE导致的停药。所有R/R AML患者均发生了4级骨髓抑制，但大多数TEAE和非血液学TEAE与uproleselan无关。治疗开始后30天内1例（2%）患者死亡，研究60天的死亡率为9%（n=6）。在新诊断AML患者中，观察到的毒性主要与潜在的白血病特征和化疗相关。与R/R AML患者相似，4级骨髓抑制较为常见，30天和60天全因死亡率分别为8%和12%。
总体而言，这项研究结果证实了，对于R/R AML及新诊断老年AML患者，在化疗中添加uproleselan耐受性好，缓解率高，诱导死亡率低。
III期研究结果为新型治疗方案再添力证
在2024年ASH大会上，Daniel J DeAngelo教授报告了化疗中添加uproleselan治疗R/R AML的Ⅲ期研究数据，进一步探索了该新型方案的效果。
该研究共纳入患者中位年龄为58岁，既往接受治疗的中位次数为1次。结果显示，uproleselan组的中位总生存期（mOS）为13.0个月，而对照组（PBO）为12.3个月（p=0.39），两组间差异无统计学意义。然而，48个月时，uproleselan组的生存率（34.1%）高于对照组（25.5%）。诱导治疗期间，严重（≥3级）口腔黏膜炎的发生率在两组中一致（均为7.2%）。在完全缓解（CR）率和CR/血细胞计数未完全恢复CR率（CR/CRh）方面，uproleselan组均更具优势（CR：36.1% vs 33.5%，p=0.62；CR/CRh：46.4% vs 41.2%，p=0.24）。在达到CR的患者中，uproleselan组的微小残留病（MRD）阴性率更高（67.1% vs 61.5%）。
在异基因干细胞移植（allo-SCT）方面，两组接受移植的患者比例相当（uproleselan组为52.1%，对照组为51.0%）。在接受移植的患者中，uproleselan组的mOS尚未达到，而对照组为24.8个月（HR=0.59）。
亚组分析
进一步分析显示，患者年龄对R/R AML治疗结果无显著影响。尽管化疗方案对R/R AML疗效有所影响，但差异不显著。在接受移植的患者中，无论采用何种化疗方案，uproleselan组的OS均未达到。在接受移植的患者中，60个月时，uproleselan组的生存率为57.5%，对照组为27.7%。
在原发性难治性AML亚组中，uproleselan组的mOS为31.2个月，而对照组为10.1个月，展现了显著的生存获益。然而，在早期和晚期复发的AML患者中，两组间的治疗差异不显著。
疗效与耐受性
在原发性难治性AML患者中，uproleselan组的CR率略高（32.3% vs 27.3%）。此外，PBO组的中位缓解持续时间（DoR）为12.7个月，而uproleselan组尚未达到。无论化疗方案如何，两组中达到MRD阴性的患者mOS均超过2年。
对于原发性难治性患者，uproleselan组的MRD阴性率为35.5%，而对照组为24.2%。两组在治疗意向人群（ITT）和原发性难治性人群中的TEAEs、严重不良事件（SAEs）、3级及以上TEAEs发生率相似。值得注意的是，与单独化疗相比，加入uproleselan并未显著增加毒性。
总结
尽管化疗联合uproleselan对比PBO的III期试验未达到主要OS终点，但在多个预设AML亚组中观察到含uproleselan的治疗具有显著临床获益。在原发性难治性AML患者中，uproleselan组的中位OS为31个月，对照组为10个月（HR=0.58），展现出显著的生存优势。同时，uproleselan组的中位DoR尚未达到。另外，患者年龄对两组治疗效果无显著影响。在接受移植的患者中，PBO组的中位生存期超过2年，而uproleselan组尚未达到中位生存期（HR=0.59），进一步表明uproleselan可能延长移植患者的生存期。
此外，治疗相关的不良反应与所用化疗药物的已知毒性一致，未观察到因加入uproleselan导致的额外毒性负担。这些结果为探索uproleselan在特定患者群体中的治疗潜力提供了重要依据，同时提示需要进一步研究以优化其临床应用策略。
[1]Culver-Cochran, A.E., Hassan, A., Hueneman, K. et al. Chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia is mediated by A20 suppression of spontaneous necroptosis. Nat Commun 15, 9189 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53629-z
[2]Barbier, V., Erbani, J., Fiveash, C. et al. Endothelial E-selectin inhibition improves acute myeloid leukaemia therapy by disrupting vascular niche-mediated chemoresistance. Nat Commun 11, 2042 (2020)
[3]DeAngelo DJ, Jonas BA, Liesveld JL, Bixby DL, Advani AS, Marlton P, Magnani JL, Thackray HM, Feldman EJ, O'Dwyer ME, Becker PS. Phase 1/2 study of uproleselan added to chemotherapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2022 Feb 24;139(8):1135-1146. doi: 10.1182/blood.2021010721. PMID: 34543383; PMCID: PMC11017789.
[4]Efficacy and Safety of Uproleselan Combined with Chemotherapy Vs. Chemotherapy Alone in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia: Findings from an International Phase 3 Trial,abstract 733
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