在肿瘤学领域取得的显著进展中，肺神经内分泌肿瘤（NENs）作为一种独特的肺部肿瘤，日益受到临床医生的重视。在2024年北京紫禁城肺癌年度会议的肺神经内分泌肿瘤专家顾问会专场中，大会主席广东省人民医院吴一龙教授、解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授携手现场多位专家围绕流行病学、病理学、诊断技术、治疗策略等关键问题，对肺NEN的复杂性与治疗挑战进行了深入的学术探讨，并特别强调对这一少见疾病给予更多关注的重要性，以促进更有效的临床管理和治疗策略的制定。【肿瘤资讯】特整理会议中肺NEN的重点讨论问题，以飨读者。
肺神经内分泌肿瘤的定义和流行病学特征
神经内分泌肿瘤（NENs）是一种起源于不同的神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，可以发生在人体的不同器官。
根据2021年WHO病理分类，肺NEN可以分为典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCC）。其中，TC和AC被归类为神经内分泌瘤（NETs），而LCNEC和SCC被归类为神经内分泌癌（NECs）[1]。
北京协和医院肿瘤内科程月娟教授提到，肺NET约占肺部原发肿瘤的2%，典型类癌和不典型类癌发病率约占肺部原发肿瘤的1.8%和0.2%。此外，与TC相比，AC更具侵袭性（远处转移发生率：＜5% vs 20~30%），常见的远处转移部位有区域淋巴结、肝、骨骼和脑[2]。
对于不同分期与病理分类肺NEN的预后，程月娟教授强调，总体上TC、AC、LCNEC、SCLC依次递减；早期接受手术切除的患者生存可长达数十年，而晚期转移性患者的生存相对有限。
肺神经内分泌瘤的临床表现
肺NET可产生多种激素，其中一些可导致临床相关症状。例如，约1%~2%肺NET患者可出现异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，约40%异位ACTH综合征是肺NET导致，是ACTH异位生成的最常见原因[1]。
此外，80%的TC和60%的AC表达生长抑素受体，通过特殊放射性核素检查，可以在PET/CT观察到高摄取现象，这将有助于发现病灶、帮助分期、选择合适的治疗方法等。
肺神经内分泌肿瘤的病理诊断要点及可能有助诊断的标记物
北京大学肿瘤医院林冬梅教授从病理学角度梳理了肺NEN的诊断要点，其中形态学评价是基础，而免疫组化检测则是辅助证实肺NEN的重要指标。
诊断肺NEN中主要的标记物包括CD56和Ki-67。林冬梅教授强调，在分化差的肺NET中，当其他神经内分泌标记物不表达时，CD56是较为有效的辅助诊断指标，但因特异性较差，单指标表达在LCNEC中应谨慎。
对Ki-67的应用，则强调手术切除标本应选择热点区进行Ki-67计数，范围是3个2mm2，活检标本则要计数全部肿瘤细胞。
如何准确诊断肺神经内分泌肿瘤
目前对肺NEN的诊断难度较大，缺少有效的判断标准，需要综合考虑组织学特征、免疫组化、分子分型等，确保诊断的准确和有效性。林冬梅教授梳理了详细的诊疗流程，并强调临床医生和病理医生一定要遵照诊疗的原则，先从形态学进行判断，再逐层递进，以避免不必要的检测和错误的诊治。
肺典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）的治疗现状
通常而言，早期肺NET主要采取手术切除的治疗方式，对高危AC则考虑术后辅助治疗；晚期肺NET则考虑全身治疗，包括抗肿瘤增殖和控制激素相关症状，也可结合局部治疗降低肿瘤负荷，特别是针对功能性肿瘤。
特别指出的是，此前一项探索索凡替尼治疗非胰腺来源NET的Ⅲ期SANET-ep研究[3,4]中纳入了23例肺部NET患者，研究结果显示，索凡替尼组患者的ORR达到10%，中位PFS达9.2个月。基于此项研究结果，我国NMPA批准索凡替尼用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤；CSCO指南也将其作为无法手术局部晚期及转移性肺NET患者的I级治疗推荐。（1A级证据）[5]。
在临床实践中，如何选择合适的治疗方案？
多位专家强调，临床医生在治疗NET时，应注重与病理科医生的深入交流，尤其是临床上遇到患者肿瘤的生物学行为与诊断不相符时，注重病理复核，避免误诊误治。
针对治疗策略，首先应强调区分NET与NEC，两者的治疗策略完全不同。其次，在选择治疗方案时，应综合考虑患者的肿瘤负荷、进展快慢、相关指标等多种因素。例如，对于生物学行为偏惰性的不典型类癌，应当重点关注患者的生活质量，可优先选择靶向药物；而对于Ki-67指数较高的晚期患者，则化疗效果可能更佳。
基于目前的诊疗现状，应如何提升临床关注，未来的探索方向有哪些？
由于肺NET的发病率较低，很多肺癌专科医生并不常见此类肿瘤，因此，多位专家呼吁对此类疾病基础知识的学习，加强认知。此外，程月娟教授还建议通过NET专病门诊的导流，优化类癌诊疗流程。
针对未来的探索问题方面，南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授提出，目前临床可获取的肺NEN的大体标本较少，可结合类器官模型技术的演进，进一步探索肺NEN的发病机制。此外，当前针对肺NEN的真实世界研究数据较为稀缺，迫切需要开展更多基于大样本的真实世界研究，以填补这一空白。
小结
会议最后，吴一龙教授和刘晓晴教授强调，在肺神经内分泌肿瘤的治疗和管理领域，我们面临着一系列挑战，特别是在典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）这类较为罕见且不为公众所熟知的肿瘤类型上。由于这些肿瘤的发病率较低，它们常被忽视。然而，在实际临床工作中，一旦遇到这些病例，有时甚至需要跨学科合作来寻求解决方案。为了提升临床医生对肺NEN的认识和处理能力，首要任务是加强对这些疾病的教育和培训，确保医生能够对这些疾病有一个清晰而全面的认知。
在临床探索方面，尽管肺NEN的研究证据相对较少，但靶向药物如索凡替尼已经在治疗中显示出潜在价值，未来的研究需要进一步探索这些药物在临床治疗中的潜在作用。
最后，对肺NEN现有的治疗指南和共识的深入学习和研究也是必要的，从而进一步探讨我国在这些领域的证据，并思考如何改进我们的实践。
总之，面对肺神经内分泌肿瘤的复杂性，我们必须致力于提升专业认知，加强跨学科合作，并基于最新的临床证据不断优化治疗方案，以实现对这些罕见肿瘤更精准、更有效的管理。
排版编辑：xiaodong
[1] 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):989-1000.
[2] Dam G, et al. Acta Oncol 2023 May;62(5):431-437.
[3] Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.
[4] Shen L, et al. CSCO,2021.
[5] 2024 CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南.
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