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十邑论坛第274期 | 转移性乳腺癌寡进展性疾病的管理：聚焦骨转移患者

2024年12月24日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来来自比利时布鲁塞尔的Robbe Van den Begin教授深入解读寡进展性疾病管理中局部治疗的作用与前景，尤其是骨转移患者的治疗策略与研究突破。【肿瘤资讯】特邀三明市第二医院杨兰芳教授进行相关研究解读。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

近年来，转移性乳腺癌的预后得到了显著改善，这主要得益于新型靶向药物和激素治疗的出现，例如CDK4/6抑制剂联合激素治疗、HER2靶向药物以及抗HER2抗体药物偶联物（ADC）。然而，疾病的异质性在不同转移病灶中表现突出，即使在系统治疗下，也可能出现孤立的耐药克隆聚集，形成寡进展性疾病（OPD）。

与寡转移性疾病不同，OPD是指在系统治疗下，少数转移病灶出现进展，而其他病灶保持稳定或缓解的状态。针对OPD，一个关键问题是：局部治疗所有寡进展病灶是否能够延长当前系统治疗的获益？对于生活质量较好的患者，继续进行现有疗法并通过局部治疗控制寡进展病灶，可能为患者提供延长系统治疗作用时间的机会。因此，局部治疗特别适用于在系统治疗中表现良好但出现局灶性耐药的患者。

颅外寡进展的局部治疗：现状与前景

目前，许多研究都关注颅外进展的局部治疗，其结果令人鼓舞。这些研究主要集中于非小细胞肺癌、前列腺癌、肾细胞癌等癌种。对于非小细胞肺癌，因为局部治疗可以延缓更换系统治疗的时间，一些指南建议对TKI治疗中出现寡进展的患者进行局部治疗。针对非小细胞肺癌等类型的寡进展患者，局部放疗已经取得了显著的临床成效。

然而在乳腺癌中，局部治疗寡进展病灶的研究仍处于探索阶段。这些研究大多使用立体定向放射治疗（SBRT）或立体定向消融治疗（SABR）。SBRT/SABR是一种短疗程、高精度的外部放疗技术，每次剂量高，能够实现高局部控制率，同时毒性反应罕见，耐受性良好。对于骨转移病灶，如脊柱的SBRT应用显示出良好的疗效，局部控制率可达90%以上。

乳腺癌骨转移研究现状

尽管SBRT/SABR在其他癌种中展现出良好的应用前景，但针对乳腺癌寡进展的研究仍然有限，尤其是针对骨转移病灶的系列研究更是缺乏。目前的研究主要依赖于学术机构的小规模回顾性研究。

一项回顾性分析（Nikhil等人）纳入了79例接受一线或二线系统治疗后出现1~5个寡进展病灶的患者，其中35%为骨转移，采用SBRT治疗。主要研究终点为至下一次全身治疗时间（NEST）。中位随访24个月，中位NEST为8个月，中位至多转移性转化时间为10个月。另一项回顾性研究（Marazzi等人）纳入了59例接受放疗且无需改变系统治疗的1-3个寡进展病灶患者，其中39%为骨转移。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为13个月，骨转移患者的中位PFS为11个月。值得注意的是，一线和二线系统治疗患者的PFS显著优于后线系统治疗患者（14.7个月 vs. 7.3个月），提示在疾病早期进行局部治疗可能疗效更高（图1）。

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图1. Marazzi等人研究结果

而AVATAR研究是一项针对32名寡进展乳腺癌患者的前瞻性研究，这些患者接受CDK4/6抑制剂一线或二线治疗超过6个月，其中71%有骨转移。主要研究终点为无事件生存期（EFS）。6个月以上的EFS为47%，中位PFS为5.2个月。该研究表明，局部治疗可以使患者的中位生存期改善10个月。

CURB研究是一项比较标准治疗（SOC）与标准治疗联合SBRT治疗1-5个寡转移病灶的II期开放标签随机对照研究，纳入了乳腺癌和非小细胞肺癌患者共106例，其中77例为乳腺癌，34%为三阴性乳腺癌。由于有效性，该试验提前结束。在总体人群中，SBRT组的PFS显著延长（7.2个月 vs. 3.2个月）。然而，在乳腺癌亚组分析中，两组的PFS无显著差异（4.4个月 vs. 4.2个月）。4个月局部控制率为100%，16%的患者出现与SBRT相关的严重二级以上毒性。其中，乳腺癌队列和肺癌队列的疗效存在显著差异，这可能与原发肿瘤的差异有关。与非小细胞肺癌患者相比，乳腺癌患者的转移诊断时间更长（29个月 vs. 18个月），接受过的系统治疗更多（49%接受过四线以上治疗 vs. 8%），且脑转移和全身转移更多。因此，乳腺癌队列中的患者可能处于疾病的更晚期阶段，疾病更具耐药性，现有疗法效果更差。

不同研究结果的比较及对未来研究的启示

综合不同研究结果可以发现（图2），在Nikhil、Marazzi和AVATAR研究中，三阴性乳腺癌患者较少，大多数患者在一线或二线治疗后接受SBRT，在放疗后5~13个月内系统治疗保持不变，随后的NEST为8~13个月或更长时间。而在CURB研究中，纳入了更多三阴性乳腺癌患者，系统治疗线数更多（四线或更晚），在放疗时系统治疗是可变的，PFS和NEST仅为4个月。

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图2.不同研究结果

这些结果提示，SBRT的疗效在不同研究中差异较大，尤其是在乳腺癌患者中。因此，评估寡进展性疾病治疗最相关的终点在于能否推迟下一线系统治疗的使用。为了更好地探究局部治疗在寡进展性乳腺癌，特别是骨转移患者中的作用，未来的研究设计应着眼于此（图3）。

对于单臂研究，可以考虑对所有正在接受系统治疗的寡进展病灶进行局部治疗，并继续原有的系统治疗方案，密切观察患者的疾病控制情况。若出现新的可局部治疗的寡进展病灶，则再次实施局部治疗；而对于多发进展或无法局部治疗的患者，则更换下一线系统治疗。在此类研究中，允许新寡进展病灶的局部治疗，主要的研究重点应为改良的mPFS和NEST。

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图3.后续研究建议

而对于随机对照试验，则应将下一线系统治疗后的PFS作为主要终点。试验可将患者随机分为两组：干预组接受所有进展病灶的局部治疗，同时继续当前的系统治疗；对照组则直接更换至下一线系统治疗。干预组允许在出现新寡进展时再次进行局部治疗。对于两组中均无法进行局部治疗的患者，则更换下一线系统治疗。此设计的主要终点是PFS2，即下一线系统治疗后的PFS，这是一个更全面的指标，能够评估局部治疗对疾病总体进程的影响。

在未来的试验中，建议首先选择特定的乳腺癌亚型进行研究，或者至少进行分层分析，因为Luminal型或HER2阳性乳腺癌的疗效可能优于三阴性乳腺癌。同时，应聚焦于转移治疗的早期阶段，并使用FDG PET/CT进行分期，因为这对骨转移最为灵敏。在治疗过程中，应继续原有的系统治疗方案，并在出现新的寡进展时允许进行新的局部治疗。对于随机对照研究，应设立明确的对照组。单臂研究建议使用NEST作为主要研究终点，而随机试验则应使用下一线系统治疗后的PFS作为主要研究终点。无论何种研究设计，均应报告NEST、经典PFS以及改良的PFS（针对不适合局部治疗的进展）。此外，探索生物标志物，如影像学特征和ctDNA，以筛选出最可能从局部治疗中获益的患者，将具有重要的临床意义。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong