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王峰教授：聚焦结直肠癌治疗策略优化，探索免疫新方案 | 2024 CSCO

2024年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会以“以患为本，共享未来”为主题，汇聚国内外顶尖肿瘤学专家、学者及产业界精英，共同探讨肿瘤防治的最新进展、前沿技术及未来趋势。

为充分探讨和解读本次会议期间的学术内容与领域最新进展和动向，特邀中山大学肿瘤防治中心的王峰教授分享大会精彩内容与个人学术观点。

专场上，您分享了“Advances of immunotherapy for patients with MSS mCRC”专题汇报，然而MSS/pMMR患者对免疫治疗的应答效果较差，应如何突破 MSS 型肠癌治疗瓶颈？

王峰教授：结直肠癌（CRC）是世界上第三大常见癌症。微卫星高度不稳定（MSI-H）类型在转移性结直肠癌中仅占5%，在早期结直肠癌中约占10%，更大部分的患者属于微卫星稳定（MSS）类型，这使得人们对这一亚群患者的预后和治疗潜力的关注和研究日益增加。

首先，我们在MSS型肠癌患者中鉴别哪些患者对免疫治疗起效，经过大数据分析及文献汇总后发现DNA聚合酶ε和δ在DNA的复制、修复过程中具有重要作用，编码它们的基因POLE和POLD1突变可导致DNA修复缺陷及致癌。并首次发现POLE/POLD1基因突变可以作为除MSI-H以外泛瘤种预测免疫治疗生存获益的新指标，相较于野生型患者，POLE/POLD1突变的患者对免疫治疗应答更显著，同时携带核酸外切酶结构域外非同义突变的患者仍可从免疫治疗中获益。

其次，对于其他90%以上不易对免疫治疗产生反应的肠癌患者，单一治疗的有效率非常低，仅为0%-2%。既往REGOTORI研究[1]表明，瑞戈非尼联合PD-1单抗可将有效率（ORR）提升至大约15%，但中位无进展生存期（PFS）只有2.1个月。我们发现HDAC抑制剂能有效激活CD8阳性T细胞，尤其是与抗血管生成药物联用时，能显著增加肿瘤微环境中的T细胞浸润。在一项针对MSS肠癌患者的II期临床研究[2]中，我们比较了HDAC抑制剂西达本胺与信迪利单抗的双药治疗和加入贝伐珠单抗的三药联合治疗。结果显示，三药组的有效率达到44%，显著高于双药组的13%，同时PFS也有显著提高，分别为7.3个月和1.5个月。

MSS 晚期肠癌免疫治疗疗效相关生物标记物也是近年来的研究热点之一，请问我们应该如何寻找MSS群体对于免疫治疗的潜在获益人群？

王峰教授：既往指南推荐结直肠癌患者进行MSI/MMR检测，RAS和BRAF基因突变检测，HER2扩增，RET及NTRK融合检测，而2024年CSCO及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南均新增了“POLE/POLD1基因突变”，并重点突出了POLE/POLD1等罕见突变的检测在转移性结直肠癌诊疗中的地位，将 POLE/POLD1突变与 dMMR/MSI-H 共同推荐作为结直肠癌使用免疫检查点抑制剂的生物标志物。多项研究显示，与POLE/POLD1野生型肿瘤相比，携带POLE/POLD1致病性突变的结直肠癌患者一般预后较好，这部分患者通常对免疫治疗更加敏感，可从PD-1抗体等免疫治疗中获益。

除了上述POLE和POLD1是肠癌患者的有效生物标志物外，一些数据表明TMB（肿瘤突变负荷）也可以用作生物标志物。结肠癌NCCN 2021.V3版指南在“Biomarkers for Systemic Therapy（全身治疗的生物标志物）”的讨论部分增加了“TMB”，指出：TMB可通过NGS技术量化，测定肿瘤基因组特定编码区域内体细胞突变的总数。研究发现，在MSI-H型结直肠癌患者中，TMB-H患者较TMB-L患者能从PD-1/PD-L1抗体治疗中获益，TMB是免疫治疗的潜在生物标志物，肯定了TMB检测在结直肠癌的诊疗价值。

此外，免疫评分是另一个已在 I～III 期结直肠癌患者中验证的模型。癌症免疫学家基于十余年的研究，建立了标准化的肿瘤浸润免疫细胞评估体系：免疫评分（Immunoscore）。通过量化结肠癌患者的肿瘤区域（CT）及侵袭边缘（IM）的CD3+ T细胞及CD8+ T细胞浸润程度，结合临床指标预测患者预后，指导辅助化疗决策。

总的说来，对于免疫治疗疗效评估生物标志物，现阶段并没有足够的数据来支撑结果。未来，我们需设计更多的生物标志物系统化模型，同时收集数量更多、覆盖人群更广的患者样本，并进一步探究分析。

您在CSCO大会上也将分享“中青年临床医生如何做科研？”和“医学青年职业发展路径的深度剖析与挑战应对”，您在今年也评为2024“国家杰青”，对于中青年临床医生而言，应该如何平衡临床和科研，做好自己的职业规划?

王峰教授：首先，青年医生必须将临床实践作为自己的基石，深入掌握并灵活运用基本的临床思维方式和诊疗流程，这是成为一名优秀医生不可或缺的基础。他们应当时刻关注所在学科的最新发展动态，紧跟学术前沿，通过不断学习来拓宽视野，获取并吸收最新的医学知识和技术，以提升自身的专业素养。

其次，青年医生还需保持一颗对科学不懈探索的进取心，勇于并乐于投身到基础实验研究中，通过实践来深化对医学原理的理解，并努力将实验成果转化为临床应用，为患者带来实质性的福音。

最后，青年医生要学会深入思考，善于分析问题，积极与主要研究者（PI）合作，共同参与临床试验的设计工作。在这一过程中，通过思维的碰撞与交流，不仅能够提升个人的科研能力，还能促进团队整体研究水平的提升，为推动医学进步贡献自己的力量。

王峰教授

主任医师/研究员

中山大学肿瘤防治中心院长助理/内科主任中山大学附属肿瘤医院甘肃医院副院长UT MD Anderson 肿瘤中心博士国家杰出青年科学基金获得者教育部青年长江学者中国抗癌协会青年理事会副理事长中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会理事中国临床肿瘤学会青委会常委长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的科研基金14项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。以通讯或第一作者，在Cell, Nature Medicine（3篇）, Cancer Cell（2篇）, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Annals of Oncology, The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文 60 篇。设计并牵头全国多中心II、III期临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖。荣获中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、第六届科学探索奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在美国ASCO年会、美国AACR年会、欧洲ESMO年会、中国CSCO年会等重大国际会议做口头报告。

参考文献

[1]Wang F, He MM, Yao YC, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021 Aug 27;2(9):100383.
[2]F. Wang, Y. Jin, H-Y. Luo, et al. A phase II clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMR metastatic colorectal cancer. ESMO 2023. 556MO.

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