在ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，尽管ALK-TKI的三代同堂为患者提供了丰富的治疗选择，但ALK-TKI的排兵布阵、耐药后选择、联合治疗的探索等问题仍待解答。【肿瘤资讯】特别邀请中国医科大学附属第一医院赵明芳教授，从CROWN研究数据说起，深入探讨ALK+NSCLC诊疗的现状与未来，为临床实践提供参考。
中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科二病房主任
中国医科大学附属第一医院 大东医院 副院长
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员
辽宁省医学会内科学分会第十届委员会副主任委员
CROWN研究多次荣登国际会议、顶级期刊，洛拉替尼一线治疗显示稳健疗效和安全性
赵明芳教授：CROWN研究开展的背景：ALK-TKI已呈现三代同堂的景象，且均在临床可及，为患者提供了丰富的临床治疗选择。其中，二/三代药物疗效好于一代药物，但当前缺乏各二/三代ALK-TKI头对头对比的临床研究，无法直接得出孰优孰劣的结论；ALK+NSCLC脑转移问题是困扰临床医生的难题[1-4]。
CROWN研究设计：CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床研究，旨在评估洛拉替尼 vs 克唑替尼在初治的晚期ALK+NSCLC患者中的疗效与安全性。共纳入296例既往未接受过相关治疗的ALK+晚期NSCLC患者，入组患者按照1：1比例随机分组接受洛拉替尼100mg，每日一次（n=149）或者克唑替尼250mg，每日两次（n=147）口服。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性等。
CROWN研究分别于2020年、2021年、2022年、2023年、2024年进行了多次数据更新：2020年NEJM首次公布了CROWN数据，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的ORR分别为76%和58%，中位PFS分别为NR vs 9.3个月，OS尚不成熟[1]。2022年AACR大会，CROWN研究更新了随访3年的数据，结果显示洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的ORR分别为77.2%和58.5%，中位PFS分别为NR vs 9.3个月，36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%（HR=0.27）；基线伴有脑转移患者的IC-ORR分别为83.3% vs 23.3%，奠定了洛拉替尼在ALK+NSCLC一线治疗中的地位[2]。2022年ESMO大会，公布了CROWN研究亚洲亚组数据，与全球人群中的数据一致，再次显示了洛拉替尼疗效的稳健性，结果显示洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的ORR分别为78% vs 57%，颅内ORR分别为73% vs 20%，中位PFS分别为NR vs 11.1个月（HR=0.40），3年PFS率分别为63%和12%[3]。
2024年JCO公布了CROWN研究最新随访5年的数据：洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2 vs 55.1个月，中位PFS分别为NR vs 9.1个月（HR=0.19），5年PFS率分别为60% vs 8%；5年无颅内进展率为 92% vs 21%[4]。
CROWN研究数据的临床意义：CROWN研究充分证实洛拉替尼用于ALK+NSCLC一线治疗能够显著延长患者的生存时间，具有优势的颅内疗效，安全性良好，同时在亚洲亚组患者中的疗效、安全性与全球人群相一致；为ALK+NSCLC带来了治疗新选与优选[1-4]。
亚洲亚组疗效、安全性与全球人群一致，洛拉替尼一线治疗惠及亚洲患者
赵明芳教授：CROWN研究证实洛拉替尼一线治疗ALK+亚洲亚组 NSCLC患者的PFS获益显著，助力患者长生存获益：截止2023年10月，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为62.4 vs 55.1个月，中位PFS分别为NR vs 9.2个月，显著降低78%疾病进展或死亡风险（HR 0.22）；5年PFS率分别为63% vs 7%，翻了9倍之多[5]。该数据与今年JCO发布的全球五年随访数据一致[4]，充分证实洛拉替尼治疗亚洲患者与全球患者具有一致的超长PFS获益。
CROWN研究证实，洛拉替尼治疗基线伴脑转移亚洲亚组患者可实现较高客观缓解及深度CR：基线脑转移患者的IC-ORR达到了69.2%（缓解深度均为CR），远优于克唑替尼组（6.3%），翻了十倍之多[5]。该数据与今年JCO发布的全球五年随访数据一致[4]，充分证实洛拉替尼能够让ALK+亚洲亚组SCLC患者的颅内病灶实现深度缓解。
CROWN研究证实，基线未伴脑转移亚洲亚组患者经洛拉替尼治疗颅内病变进展缓慢：洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的颅内进展时间（IC TTP）分别为NR vs 14.6个月（HR=0.01），5年无颅内进展率分别为98% vs 16%，翻了6倍之多；充分证实了洛拉替尼对于脑转移的控制和阻遏效果。
洛拉替尼服药方便且安全性良好，利于患者长期进行用药及管理：洛拉替尼组3/4级任何原因不良事件（AE）的发生率为81.4%，仅约5.1%的患者洛拉替尼相关的不良反应而停药。与此同时，洛拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK+NSCLC患者进行长期管理[5]。
洛拉替尼5年PFS2仍未达到，一线治疗进展后仍有多种策略可选择
赵明芳教授：洛拉替尼耐药模式：洛拉替尼一线治疗5年后无进展者与早期进展者(≤12个月)的临床和分子特征结果显示，在5年无进展 vs 早期进展患者中，分别有22%(10/45) vs 57% (16/28)患者检测到TP53突变。表明TP53突变可能是一线洛拉替尼进展的原因之一，目前针对TP53突变等不同耐药机制的解决方案正在积极探索中[6]。
洛拉替尼耐药后治疗方案的选择和疗效：CROWN研究超5年随访结果显示，克唑替尼组135/142例（95%）患者停用了克唑替尼，洛拉替尼组仍有50%(74/149)患者持续接受洛拉替尼治疗；洛拉替尼组 vs 克唑替尼组分别有38/149例（26%） vs 109/147例（74%）接受了≥1次全身肿瘤治疗。一线洛拉替尼进展后后续可接受多种序贯方案（如ALK-TKI、化疗±抗血管生成药物、化疗或免疫治疗等）且持续获益；其中洛拉替尼首次序贯ALK-TKI或化疗的比例分别为61%与39%，首次序贯ALK-TKI的中位持续时间(mDOT)长达12.5个月。中位随访时间至 61.4 个月时，一线使用洛拉替尼的mPFS2仍未达到，5年PFS2率高达67%[6]。
对于ALK+NSCLC的临床诊疗体会：近年来，伴随着ALK-TKI的持续开发，ALK+NSCLC的生存期不断延长，已初显“慢病化”可能。更加令人欣喜的是随着CROWN研究持续公布最新数据，洛拉替尼在ALK+晚期NSCLC患者一线治疗中的地位将进一步被夯实。洛拉替尼不仅在一线治疗中获得了超五年mPFS，一线进展后仍有多种序贯方案可选择，目前PFS2仍未达到，3+X治疗模式为ALK+晚期NSCLC患者带来了更高质量长生存的机会，保障患者全程获益。未来进一步探索洛拉替尼治疗中早期进展患者的耐药机制，指导精准治疗的开展，有望为肺癌患者带来更大化临床获益。
展望ALK+NSCLC诊疗未来，机会与挑战并存
洛拉替尼为ALK+NSCLC患者带来新的“临床治愈”机会：CROWN研究的最新随访结果表明，洛拉替尼用于ALK+亚洲亚组NSCLC一线治疗兼顾PFS、颅内疗效、安全性等多重优势。洛拉替尼丰富了ALK+NSCLC一线药物选择，改写了ALK+NSCLC一线治疗的格局，为患者提供更多治疗选择，并已成为一线优选药物，不仅有望进一步丰富临床医生治疗ALK+NSCLC的武器库，也给患者带来新的曙光，尤其是在初治阶段即可达到5年生存的“临床治愈”目标[1-5]。
ALK+NSCLC领域面临的挑战：耐药问题——靶向治疗不可避免的会出现耐药问题，因此，除了关注一线治疗的疗效外，ALK-TKI的耐药问题是进行临床治疗决策过程中的重要考量点。庆幸的是，针对ALK-TKI耐药问题，目前已有新一代的靶向治疗药物或联合治疗策略应运而生[7]。
做好ALK-TKI的排兵布阵及ALK+NSCLC全程管理有望帮助患者更大化临床获益：ALK+NSCLC患者生存期的延长依赖于综合治疗，做好各ALK-TKI与不同治疗方案的排兵布阵、开发耐药后的治疗策略，探索最佳全程管理方式可能会进一步延长NSCLC患者的生存期。期待今后开展多项前瞻性对照研究，以ALK-TKI治疗为基础，权衡ALK-TKI治疗的合理顺序，探索最佳的治疗模式，做好患者的全程管理，使得患者生存获益最大化，实现“高质量长生存”的终极目标。
未来探索方向：对于晚期ALK+NSCLC患者，靶向治疗疗效已毋庸置疑，未来可将靶向治疗进一步前移至早中期患者。此外，靶向治疗联合不同方式、不同时机的其他治疗方案（如局部治疗）可能会进一步延长NSCLC患者的生存期。期待今后开展更多大样本量的临床研究，以洛拉替尼为基础，探索最佳的治疗模式，进行精细化的患者分层，让合适的患者在合适的时间选择合适的治疗策略，做好患者的全程管理，使得患者生存获益最大化，最终走向“临床治愈”。
1.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 19:383(21):2018-2029.
2. Solomon BJ, et al. Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
3. Qing Z, et al. Presented at 2022 ESMO. Abstract 992P.
4. Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581.
5.Wu YL, et al. 2024 ESMO. Presentation Number 1279P
6.T. Mok, et al. 2024 WCLC. Abstract MA06.07
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