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Mol Cancer | 全基因组分析揭示MSS CRC中共突变的预后价值

2024年11月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

11月25日，一项发表于Molecular Cancer（IF：27.7）的研究通过全基因组分析，揭示了微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中多种基因共突变的预后价值，例如APC-TCF7L2/SOX9共突变与良好的预后相关，而FBXW7与PIK3CA/RAS的共突变则预示较差的预后，为MSS CRC的预后分层和个体化治疗提供了新的思路。

期刊封面

结直肠癌（CRC）大多属于微卫星稳定（MSS）类型，其突变率中等，通常由少数几个驱动基因突变引起。一些关键突变，如BRAF p.V600E，与预后相关。近年来，研究发现基因Pairs的共突变也可能具有重要的预后意义，例如RAS和TP53共突变预示着较差的预后，而BRAF p.V600E和RNF43共突变则可能对BRAF靶向治疗的反应更好。然而，目前大多数研究仅关注有限的基因，需要更大规模的基因组分析来系统评估共突变的预后价值。
本研究分析了瑞典人群队列的819例I-III期MSS CRC以及转移性CRC全基因组测序数据，并结合MSK-IMPACT数据库的934例转移性MSS CRC数据进行验证。通过多变量Cox比例风险模型评估共突变对局部区域（I-III期）和转移性（IV期和复发性）癌症患者的预后影响。
结果显示，两组队列的临床病理特征存在一定差异。MSK队列患者年龄更轻，右侧原发肿瘤发生率更低，总体生存期（OS）更佳。

单个基因突变的预后价值

在瑞典队列中最常见的15个突变基因中，仅BRAF突变频率在局部区域癌和转移性/复发性癌症之间存在差异。与MSK队列相比，瑞典转移性队列的ATM、BRAF、GNAS和KRAS突变频率更高，而TP53突变频率更低。APC突变与良好的OS相关，而BRAF p.V600E突变与较差的OS相关（图1）。

图1.各队列临床病理参数和突变的比较。

共突变分析与预后价值

共突变分析发现了23个独特的基因Pairs，其中大多数包含APC、TP53、KRAS和/或PIK3CA。两组队列之间的共突变频率相似，但MSK队列的APC-TP53共突变频率更高。先前报道的RAS-TP53、APC-PIK3CA或KRAS-PIK3CA共突变与本研究中任何队列的不良生存率均无关。BRAF p.V600E-RNF43共突变与局部区域癌症患者的OS和RFS较差相关，但在两组转移性队列中均未观察到额外的预后作用（图2）。

图2.每个队列中单个突变和共发生突变的生存分析。

APC与KRAS、PIK3CA、TCF7L2和RAS的共突变与局部区域癌症患者的良好OS相关。APC-TCF7L2共突变与转移性CRC患者的良好预后相关，但仅限于MSK队列中未接受转移灶切除术治疗的患者。APC-SOX9共突变也与转移性CRC患者的良好预后相关，且同样仅限于MSK队列中未接受转移灶切除术治疗的患者。

共突变增强预后分层

在转移性队列中，涉及APC的共突变具有超出单个基因影响的预后价值。APC与TCF7L2或SOX9的共突变是相互排斥的，这些共突变患者的OS优于仅具有APC突变的患者。这种积极的预后作用可能与WNT通路活性调节有关。
在MSK转移性切除术患者群中，APC突变或任何涉及APC的共同突变均不具有预后意义。FBXW7与PIK3CA和/或RAS的共同突变与该患者群的不良生存相关，这支持共同突变可能改善预后分层。先前有报道称，FBXW7突变主要与晚期CRC中的KRAS突变同时发生，且FBXW7和RAS突变均与mCRC肝切除术后生存率较差相关。FBXW7突变可导致EGFR通路信号传导增强，因此共突变的不良预后影响可能反映了EGFR通路致癌活性增强。

总之，本研究结果表明MSS CRC中多种基因共突变可作为潜在的预后标志物，并可能为患者分层和个体化治疗提供参考。

参考文献

Nunes, L., Stenersen, J.M., Kryeziu, K. et al. Co-occurring mutations identify prognostic subgroups of microsatellite stable colorectal cancer. Mol Cancer 23, 264 (2024).

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

2024年11月27日

张远超

济南市济阳人民医院 | 放疗科

MSS CRC中多种基因共突变可作为潜在的预后标志物，并可能为患者分层和个体化治疗提供参考

2024年11月27日

王德刚

黑山仁和医院 | 内科

结直肠癌（CRC）大多属于微卫星稳定（MSS）类型，其突变率中等，通常由少数几个驱动基因突变引起。一些关键突变，如BRAF p.V600E，与预后相关！