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【2024ASH抢先报】吉瑞替尼治疗新诊断 FLT3 突变 AML 的缓解率和移植率更高，但不会增加诱导后突变患者的MRD阴性率

11月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了7900余项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自Abramson癌症中心的Selina Luger教授团队领衔开展了一项II期Precog 0905 研究（摘要号：221），探讨了吉瑞替尼治疗新诊断FLT3突变急性髓系白血病（AML）的疗效。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

在强化化疗（IC）中添加口服多激酶抑制剂米哚妥林（M）可延长新诊断（ND）FLT3突变（m）AML患者的生存期。目前，研究者尚不清楚更有效且选择性更强的FLT3抑制剂是否会为该类AML患者带来更大的获益，其中包括已获批用于治疗复发/难治性（R/R）FLT3m AML的吉瑞替尼（G）。在与IC联合使用时，G还可为FLT3内部串联重复（ITD）突变的AML患者带来较高的微小残留病（MRD）阴性率和复合完全缓解率（CRc）。PrECOG 0905研究旨在比较G与M联合IC方案在新诊断FLT3m AML成人患者中的FLT3m清除率和CRc率。

研究方法

研究者开展了一项随机、开放标签的II期临床试验。该研究将在ND AML患者的诱导和巩固治疗期间，比较G与M联合IC方案的疗效差异。这些患者通过集中PCR检测确诊为FLT3内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。入组患者的年龄为18~70岁之间，患有非M3 AML且无已知核心结合因子重排。另外，研究者根据突变类型（仅TKD与ITD（±TKD））、NPM1突变状态及FLT3-ITD等位基因比率对入组患者进行分层。

研究的诱导治疗包括阿糖胞苷（包括第1~7天，每日连续输注100 mg/m²）及柔红霉素(第1~3天静脉输注90 mg/m²)；在研究的第8~21天口服G（120 mg，每日1次）或M（50 mg，每日2次）。

研究的巩固治疗（最多4个周期）采用阿糖胞苷（1.5-3 g/m²静脉注射，共6剂），并在第8~21天继续使用G或M（依据随机分配）进行治疗。FLT3m AML患者可随时进行造血干细胞移植（HCT）。

研究的主要终点为诱导治疗后的FLT3m MRD阴性CRc率。研究中的MRD评估采用PCR检测TKD突变（灵敏度10⁻²），及基于扩增子的NGS检测ITD突变（灵敏度10⁻⁴）。另外，研究者将对所有接受治疗且符合标准的患者进行安全性和有效性进行分析。研究的次要终点包括CRc、流式细胞术检测的MRD（灵敏度10⁻³）情况及生存率的比较。

研究结果

2019年11月~2022年11月，共有180例 AML患者接受随机分配，其中177例患者接受了G组（n=90）或M组（n=87）治疗。在入组患者中，中位年龄为54岁，27.7%的AML患者年龄超过60岁。G组中80%的AML患者和M组中78.2%的AML患者存在FLT3-ITD突变。

在FLT3-ITD突变AML患者中，G组中56.9%的AML患者和M组58.8%的AML患者检测到NPM1突变；G组24.4%的AML患者和M组20.7%的AML患者同时存在FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A突变。另外，3.4%的G组AML患者和9.3%的M组AML患者伴有不良核型，10%的G组AML患者和13.8%的M组AML患者具有2022年欧洲白血病网（ELN）不良风险。G组中85.6%的AML患者达到CRc，而M组CRc率为72.4%（p=0.042）。

G组5例（5.6%）AML患者和M组6例（6.9%）AML患者接受了2个诱导周期。诱导治疗后，G组的FLT3突变阴性CRc率为40%，而M组为47.1%（p=0.366）。在仅有FLT3-TKD突变的患者中，G组中88.9%的患者达到CRc，而M组中63.2%达到FLT3突变阴性CRc；在FLT3-ITDm（±TKDm）患者中，G组CRc率为84.7%/31.9%，而M组为75%/42.6%。在同时存在FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A突变的AML患者中，G组95.5%达到CRc，M组为72.2%；G组中50%的AML患者达到FLT3突变阴性CRc，而M组为33.3%。

诱导治疗后，G组64.4%的AML患者和M组59.8%的AML患者达到流式细胞术MRD阴性CRc（p=0.539）。G组中67例（74%）AML患者接受了至少一轮巩固治疗，而M组中仅有53例（61%）AML患者接受了至少一轮巩固治疗。

在探索性分析中，G组54例（66%）AML患者和M组40例（46%）AML患者在第一次缓解后接受了造血干细胞移植（HCT）。在巩固治疗第1周期结束后，研究者对27例FLT3突变阳性CRc患者进行了FLT3突变检测，其中G组15/18（83%）的患者和M组4/9（44.4%）患者转换为FLT3突变阴性。

在诱导治疗后FLT3突变阴性CRc的多变量逻辑回归分析中，FLT3-ITD等位基因比率、NPM1突变、基线白细胞计数和血红蛋白在双侧0.10水平上显著，而治疗组和2017年ELN风险则无显著性差异。研究中未观察到治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡。诱导治疗期间，G组73%的AML患者报告了3级及以上的TRAE，巩固治疗期间该比例则为79%；而M组在巩固治疗期间报告3级及以上TRAE的患者比例为73%。

研究结论

对于70岁以下ND FLT3突变AML患者，采用柔红霉素（90 mg/m²，连用3天）、阿糖胞苷（100 mg/m²）和G的诱导治疗可获得较高的CRc率，且无治疗相关（TR）死亡。与M组相比，G组诱导治疗可提高AML患者的CRc率，但不会增加FLT3突变阴性CRc率。接受G治疗的FLT3突变阳性CRc患者在巩固治疗的第1周期后可转为FLT3突变阴性，并且接受G治疗且成功进行HCT的患者比例更高。

总体而言，未来的生存数据将有助于评估G治疗及MRD评估在ND FLT3突变AML患者中的临床意义。未来需要开展更大规模的研究，以确定MRD的最佳预测时间，并在具有特定突变特征（如TKD、ITD/NPM1/DNMT3A）的AML患者中对这些药物进行明确比较。

参考文献

Selina Luger et al,Gilteritinib Results in Higher Remission and Transplant Rates Than Midostaurin but Does Not Increase the Post-Induction Mutational MRD Negative Rate: Results of the Phase 2 Randomized Precog 0905 Study in Newly Diagnosed FLT3 Mutated AML, O221,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201595.html

责任编辑：Cherry
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