【少靶真探营】“曲美替尼和达拉非尼”双靶方案起效迅速，安全性优，一例 IV期BRAF V600E突变肺腺癌全身广泛转移患者PFS高达25月余

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其诊疗策略一直是临床研究的重点。近年来，随着精准医疗的迅速发展，针对特定基因突变的靶向治疗为晚期NSCLC患者带来了新的希望。其中，BRAF突变虽然在NSCLC中相对罕见，发生率仅为1%-5%，但其临床意义却日益凸显^[1]。随着BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合应用，BRAF V600突变NSCLC的治疗策略迎来了革命性的突破。然而，从临床试验数据到实际诊疗实践，往往存在一定差距。真实世界中的患者情况通常更为复杂，治疗效果和安全性如何，仍需要更多的临床病例验证。

本期“少靶真探营”将分享一例70岁BRAF V600E突变IV期全身广泛转移肺腺癌患者从传统化疗转向靶向精准治疗并实现了长达25月余的生存获益经过，该病例由青岛市中心医院孙卉医生提供，并邀请青岛市中心医院张真教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

张真教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案疗效与安全性优势兼具，联合之路助力BRAF V600E突变晚期多发转移患者达成长生存之梦

 
BRAF突变在NSCLC中的发生率约为1%-5%，虽然相对罕见，但其临床意义不容忽视^[1]。值得注意的是，BRAF突变被认为是晚期NSCLC患者预后不良的因素之一。在BRAF突变中，V600类突变约占30%-50%，其中又以V600E突变最为常见，约占90%^[2]。在靶向治疗尚未普及的时代，携带BRAF突变的NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益均十分有限，这类患者的治疗一直是临床上的难题。
 
本例患者的诊疗过程恰恰反映了这一临床现实。患者初诊时已处于晚期，全身多发转移，包括肺、肝脏、双肾上腺及多发骨转移，同时伴有广泛淋巴结转移、胸腔积液和心包积液。尽管基因检测已发现患者携带BRAF V600E突变，但遵循2022年非小细胞肺癌CSCO指南，患者首先接受了以紫杉醇脂质体联合顺铂为主的化疗方案。然而，仅经过两个周期，患者不仅出现疾病进展，还伴随严重的4级骨髓抑制不良反应。这种情况下，继续化疗不仅可能无法控制疾病进展，还可能给患者带来致命的并发症风险。
 
近年来，针对BRAF V600突变的靶向治疗取得了重大突破。全球注册临床研究BRF113928首次探索了达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）的双靶方案在BRAF V600突变NSCLC患者中的应用。研究结果令人振奋：在一线治疗中，客观缓解率（ORR）高达64%，中位无进展生存期（mPFS）达14.6个月，中位总生存期（mOS）更是长达24.6个月，超过1/5的患者实现了五年长期生存。即使在经治患者中，该方案也展现出了显著疗效，ORR为68.4%，mPFS为10.2个月，mOS为18.2个月，5年生存率达到19%^[3]。这些数据创造了BRAF突变晚期NSCLC患者前所未有的生存高度。
 
更值得关注的是，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的中国肺癌注册临床研究填补了亚洲数据的空白。该研究显示，不论是初治还是经治的BRAF突变NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%^[4]。这一结果提示，达拉非尼联合曲美替尼方案在中国BRAF V600突变NSCLC人群中可能具有更大优势。
 
回到本例患者，在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，患者的临床表现发生了显著变化。仅3个月后，影像学评估就显示肿瘤明显缩小，疗效评价达到了PR。更为可贵的是，这一疗效得以长期维持，患者的无进展生存期已超过25个月。这一结果不仅与全球和中国研究数据相符，甚至在某些方面更为出色，充分体现了精准医疗在个体化治疗中的重要价值。值得一提的是，本例患者在长达25个月的治疗过程中未出现任何 ≥2级不良反应。相比之前化疗导致的严重骨髓抑制，达拉非尼联合曲美替尼方案展现出了优异的安全性和耐受性，为患者提供了高质量的长期生存。
 
本病例的另一个亮点在于疗效评估的全面性。除了常规的CT检查外，医疗团队还进行了PET-CT评估，这为我们提供了更为深入的疗效洞察。PET-CT结果显示多处转移灶的代谢活性明显降低，特别是骨转移灶呈现骨性改变且无FDG代谢增高，这些发现有力地证实了肿瘤活性受到了有效抑制。这不仅验证了治疗的有效性，还为未来的随访和治疗调整提供了宝贵的基线数据。此外，本病例还为我们提供了几点重要启示：首先，全面的分子检测对晚期NSCLC患者至关重要。尽管BRAF突变相对罕见，但一旦发现，可能为患者带来显著的生存获益。这再次强调了精准诊断在现代肿瘤学中的核心地位。其次，本例患者经历了从化疗到靶向治疗的转变，这提醒我们对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗选择可有助于患者更早获得有效控制，避免化疗带来的严重毒性反应。
 
总之，这一病例生动诠释了精准医疗在晚期NSCLC治疗中的重要价值。它不仅展示了如何基于分子特征选择最佳治疗方案，还强调了在疾病进展或出现严重不良反应时及时调整策略的必要性。达拉非尼联合曲美替尼方案为BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来了前所未有的生存希望，代表了肺癌个体化精准治疗的重要进展。