急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种主要起源于T系或B系淋巴祖细胞的恶性血液疾病，好发于儿童。随着自噬机制的逐渐揭示，自噬在ALL中的作用受到了越来越多的关注。自噬既可以作为细胞的适应性反应来刺激白血病细胞的存活，又在一些情况下抑制细胞增殖。因此，如何调控自噬的促死亡与促生存作用，减少白血病耐药已经成为研究热点。文章对自噬在ALL的作用研究进行综述。
ALL是一种常见的血液系统恶性肿瘤，呈双峰分布，第一个高峰出现在5岁左右，第二个高峰出现在50岁左右。虽然ALL主要影响儿童，约占成年人白血病的20%。但在儿童中，ALL是可治愈的，长期生存率超过90%。相比之下，同样的治疗策略在成年人群中只能产生35%～45%的长期生存率。自噬是细胞内一种普遍存在的生理过程，研究表明自噬在多种癌细胞中表现出相反的作用，它既可以成为癌细胞死亡的关键因素，也可以帮助细胞产生耐药性或者改善其生存环境。同样，自噬与ALL的发生和治愈都密切相关，但其具体作用尚不明确。文章就自噬在ALL治疗中的最新研究进展进行综述。
ALL与自噬
ALL源于淋巴细胞早期的分化异常，主要包括T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）两大类。目前，化疗仍是ALL的主要治疗方法，但面临日渐严重的耐药性问题，而自噬在耐药性中的作用逐渐受到人们重视。
细胞自噬是一种细胞生理过程，在正常情况下，细胞利用基本水平的自噬来帮助自身维持生物功能、内稳态、细胞内容物质量控制以及清除旧蛋白和受损细胞器。自噬过程是一个动态的多步骤过程，全程有一系列自噬相关基因的有序参与，并涉及两个重要的泛素样结合系统。大量研究表明，ALL细胞中自噬功能常出现异常，比如与自噬密切相关的PI3K-AKT-mTORC1和Notch1信号通路表现出异常，并且自噬在ALL细胞中也被观察有相反作用。深入研究自噬在ALL中的作用将有助于ALL的治疗研究。
自噬在T-ALL中的作用
2.1 自噬对T-ALL细胞增殖的促进作用
自噬降解、回收蛋白质和细胞器，生成核苷酸、氨基酸、脂肪酸、糖和ATP，以支持代谢和饥饿生存。T-ALL细胞能在代谢压力、缺氧、营养缺乏、抗肿瘤治疗等恶劣的环境下表现出较强的生存能力，自噬起着关键性作用。
研究表明，保护性自噬可促进细胞存活。长春新碱可以诱导G 1期原代ALL细胞死亡，但同时也激活自噬，当抑制该自噬后，细胞死亡率显著增加，说明该自噬充当了细胞的生存途径。Yami等 发现麦角内脂通过ROS依赖性方式诱导细胞死亡和自噬。当抑制这种自噬时，麦角内酯诱导的细胞死亡被增强。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可通过不同的亚细胞定位在多个水平上调节自噬。而化疗药物可诱导HMGB1从细胞核到细胞质的易位，最终促进白血病细胞保护性自噬。
JAK-STAT信号转导通路可以级联调节淋巴样细胞的形成、增殖、存活和分化，JAK-STAT信号转导通路抑制剂TG101209可下调bcl-2，这是细胞凋亡和自噬之间串扰的关键效应。这种级联反应抑制了自噬的上调，减少了T-ALL细胞的增殖并促进其凋亡。Shi等研究发现尿囊内酯可以通过上调衔接子相关蛋白复合物2亚基μ1（AP2M1）的表达来抑制ALL细胞自噬、诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。而自噬激活剂西罗莫司会降低尿囊内酯对BV173和NALM6细胞株的促凋亡作用。因此抑制白血病细胞保护性自噬可能成为克服T-ALL耐药的关键。
2.2 自噬对T-ALL细胞增殖的抑制作用
自噬参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程。但过度的自噬往往对细胞有害，或在一些治疗条件下，自噬也会破坏肿瘤细胞对药物的耐受性。
PI3K-AKT-mTOR通路在ALL的发生及发展中扮演着重要角色，不仅调节细胞的增殖与存活，还与细胞迁移和黏附有关。研究表明，在高尔基体蛋白FAPP2敲低的细胞中的AKT-mTOR磷酸化下调，可以促进T-ALL细胞自噬，抑制细胞增殖。有研究发现，苯达莫司汀的氮芥子基团与伏立诺他的异羟肟酸基团结合的化合物，NL-101，其激活的蛋白泛素化与AKT-mTOR的蛋白酶体降解相关，同样通过抑制AKT-mTOR信号通路从而诱导自噬，促进细胞凋亡。Xia等 研究显示20（S）-ginsenoside Rh2（GRh2）也可以阻断PI3K-AKT-mTOR通路，进一步诱导T-ALL细胞株Jurkat细胞自噬，发挥抗癌作用。另外，黄连素也是通过灭活ALL细胞中的AKT-mTORC1信号并最终导致细胞自噬性死亡。可见，PI3K-AKT-mTOR通路已经成为调控ALL细胞自噬的关键靶点。
有研究者发现，自噬还参与了T-ALL细胞的铁死亡。而细胞中不稳定铁池（LIP）铁离子的高游离度是维持细胞铁代谢平衡的重要因素。研究表明，自噬不仅可以降低铁蛋白水平，进一步增加LIP水平，从而提高ALL细胞对铁死亡激活剂的敏感性，也可以调节铁死亡激活剂诱导的铁死亡。另外，绣线菊D诱导的T-ALL细胞自噬与T-ALL细胞的铁死亡存在一定相关性。上述研究表明，自噬调节剂联合铁死亡激活剂可能成为临床化疗难治性ALL治疗的新策略。
自噬的过程是一个极其复杂的多步骤过程，可以由多种化学成分和细胞因子调节。miR-145通过控制自噬蛋白LC和Beclin 1的水平促进细胞自噬，提高CEM-C1细胞对糖皮质激素的敏感性。茯苓酸A通过调节AMPK-mTOR和LC3信号通路，显著诱导T-ALL细胞自噬，导致细胞死亡。另外，如甘博酸、红景天苷等化学物质都可以诱导T-ALL细胞自噬并抑制其增殖。在基因层面，逆转素可以调节自噬相关基因，从而启动和维持自噬，促进其发挥细胞毒性作用。
大量文献提示，自噬似乎在更多情况下抑制T-ALL细胞生长，但自噬在促进细胞存活，特别是改善耐药性方面的作用已受到越来越多的重视。因此自噬在T-ALL中的表现需结合特定情况分析。
3 自噬在B-ALL中的作用
3.1 自噬对B-ALL细胞增殖的促进作用
B-ALL常见于儿童，尽管儿童B-ALL的治愈率良好，但是同样面临耐药性等问题，而自噬与耐药性密切相关。
17-DMAG是一种水溶性热休克蛋白90抑制剂，有研究发现其可以阻碍蛋白酶D基因转录，从而抑制自噬通量而导致细胞死亡 。Zhong等研究中采用K313处理B-ALL细胞，引起p62和LC3-Ⅱ蛋白的积累，产生剂量依赖性的自噬阻滞，导致功能失调线粒体的积累和能量代谢中断，最终触发细胞凋亡。丙内酯则通过上调AP2M1的表达来显著刺激细胞凋亡，同时抑制B-ALL细胞的自噬并诱导细胞凋亡 。研究发现，c-myc基因的废除不仅改变了多种凋亡相关基因的表达水平，还降低了参与自噬调控的基因的表达水平。长春新碱通过废除c-myc基因抑制自噬，最终放大了其在B-ALL细胞中的促凋亡活性。
通过抑制自噬以达到促进B-ALL细胞凋亡机制存在多种方式，目前的研究中主要以蛋白质和基因的抑制为主，但通过特异性抑制自噬以达到治疗目的的药物还有待研究。
3.2 自噬可促进B-ALL细胞的死亡
目前研究较多的是PI3K-AKT-mTOR通路对自噬的调控，激活此通路可以使细胞的自噬水平下降。Gotesman等发现，对Ph + B-ALL的患者联合使用mTOR激酶抑制剂和酪氨酸激酶比单独使用酪氨酸激酶更有效。安罗替尼作为此通路的抑制剂，不仅能使B-ALL细胞在G 2/M期停滞，同时也促进了细胞凋亡。此外，该通路也被证实与耐药性相关。Zhang等研究发现，靶向lncRNA DUXAP8/miR-29a/PIK3CA信号可以通过PI3K-AKT-mTOR通路诱导具有抗药性的细胞凋亡。PI3K-AKT-mTOR通路已经成为治疗B-ALL的一个重要靶点。RAF-MEK-ERK是另一条与细胞自噬调节相关的信号通路。Guo等发现，姜黄素通过激活RAF-MEK-ERK信号通路，诱导SUP-B15细胞发生自噬，使细胞产生自噬性死亡。这种方法也为治疗B-ALL提供了新的思路。
4 总结与展望
糖皮质激素和化疗作为治疗ALL的传统方法，可能会引起复发难治ALL患者产生部分或全部耐药，最终导致ALL治疗受限。在这个过程中，自噬扮演着矛盾的双重作用，如PI3K-AKT-mTOR通路在治疗T-ALL和B-ALL中均具有重要作用：激活PI3K-AKT-mTOR通路后可抑制自噬的发生，但导致了不同的结果。
综上，自噬在ALL的抗癌治疗中具有很大潜力，尽管目前对白血病自噬机制的研究已经取得一定的进展，但仍需进一步研究自噬发挥作用的具体机制，并进一步明确在何种条件下干预自噬可以对白血病治疗发挥最大作用。传统的治疗方案对复发的ALL治疗效果不佳，通过调控自噬与细胞凋亡的机制，将靶向药物与传统化疗和糖皮质激素治疗相结合的方法也许可以达到更好的治疗效果。
陈要灿,廖小庆,吴金燕,等. 自噬在急性淋巴细胞白血病中作用的研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(09)：573-576.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20230601-00122
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