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「少靶真探营」双靶联合，为“生”谱曲 |“D+T”双靶联合治疗BRAF突变NSCLC，实现更长生存期

10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

随着基因检测技术的飞速发展与对靶向药物的深入研发，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略发生了翻天覆地的变化，生物靶向疗法作为前沿治疗手段，逐步迈入到晚期NSCLC的一线治疗行列，不仅显著延长了患者的生存期，更在提升患者生活质量方面展现出卓越成效，“精准靶向”治疗时代已经到来。尤为瞩目的是，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼（简称D+T）联合疗法在我国成功获批上市，用于BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，这一里程碑式的进展翻开了BRAF突变肺癌治疗的全新篇章。仅仅数月之后，我国BRAF突变肺癌治疗再迎重大利好消息。2023年1月，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2022年）的正式发布，标志着D+T药物组合针对BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的适应症被成功纳入国家医保体系，这一举措不仅极大地减轻了患者的经济负担，更使得先进的靶向治疗方案能够惠及更广泛的肺癌患者群体，进一步加速了精准医疗成果向临床实践的转化，助力每一位符合条件的NSCLC患者都能获益，实现了从“有药可医”到“有药可及”的深刻转变。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF突变晚期肺鳞癌患者的治疗案例。该患者初诊即为晚期，一线治疗方案采用免疫疗法联合白蛋白结合型紫杉醇与卡铂，最佳疗效评估为部分缓解（PR）。随后病情出现进展，二线治疗则采用D+T方案，至今已展现出显著的临床获益，包括总生存期（OS）超过22个月，无进展生存期（PFS）大于13个月，且当前疗效评价仍维持PR状态，患者生活质量保持良好。本病例由中国科学技术大学附属第一医院秦汉林医生提供，并邀请中国科学技术大学附属第一医院江丰收教授进行精彩点评，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

江丰收

主任医师教授

中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫专业委员会主任委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
安徽省医学会临床免疫学分会常委
安徽省临床肿瘤学会第一届女医师专业委员会常委
安徽省医学会临床免疫学分会肿瘤免疫学组组长
安徽省卫生系列高级专业技术资格评审委员会委员
安徽省及合肥市医学会医疗事故技术鉴定专家委员会委员
安徽省及合肥市医保特种病鉴定专家委员会委员
擅长肺癌分子靶向治疗、免疫治疗、个体化治疗及综合治疗

秦汉林

肿瘤学硕士

安徽省肿瘤医院肿瘤内科主治医师
安徽省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会委员
安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员
从事影像诊断、介入治疗及肿瘤内科治疗共15年，熟练掌握肿瘤穿刺活检、微创治疗及内科治疗

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，61岁。

主诉：右侧胸痛10天，体检发现肺占位4天。

既往史：无高血压、糖尿病病史。

吸烟史：无。

病史摘要：患者初诊时间为2022年10月8日。2022年8月17日在全麻下行经鼻蝶入路鞍区肿瘤切除术。2022年8月23日病理显示（肿瘤）垂体神经内分泌肿瘤（旧称垂体腺瘤），长径1.2cm。免疫组化(IHC22-14651)显示CK8（+）、Syn（+）、SF-1（+）、FSH（+）、LH（+）、ER（部分+）、GH（-）、TSH（-）、PRL（-）、ACTH（-）、Pit-1（-）、T-pit（-）、Ki-67（+，约2%）。

查体：ECOG评分为 1分, NRS评分为 2分。浅表淋巴结未触及明显肿大, 右肺呼吸音稍低，左肺呼吸音清晰，双肺未闻及明显干湿啰音，腹部体征（-），NS(-)。

2022年10月8日右肺占位，大小23*24mm，肺门淋巴结转移，肝脏转移，肾上腺转移，多发骨转移，腹壁转移。

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图 2022年10月19日头颅磁共振检查结果

2022年10月9日行右肺下叶活检，提示低分化鳞癌，Ki-67（+70%），PD-L1 TPS 20%阳性。

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图 2022年10月19日右肺下叶活检结果

2022年10月30日，临床病理中心分子报告显示BRAF Exon15错义突变（p V600）。

临床诊断和分期（AJCC 8版分期）：右肺鳞癌伴肺门、肾上腺、骨、肝脏、腹壁转移（cT1N2M1,IV期）；脑转移癌？BRAF突变；PD-L1 TPS 20%；ECOG 1分，NRS 2分。

治疗过程

一线全身治疗方案：自2022年10月18日至2023年2月20日，患者接受了为期6个疗程的一线全身治疗，具体方案为：舒格利单抗（剂量：1200mg）联合白蛋白结合型紫杉醇（剂量：0.3g）及卡铂（剂量：500mg）。

一线治疗疗效评估：经评估，该治疗方案取得了疾病稳定（SD）并伴有肿瘤缩小的疗效。

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图一线全身治疗疗效对比

一线维持治疗方案：自2023年3月13日至2023年6月2日，患者接受了舒格利单抗 1200mg* 3程。

一线维持治疗疗效评估：患者疾病起初部分缓解（PR），后疾病进展（PD）。

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图一线维持治疗PR

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图一线维持治疗PD

二线治疗方案：自2023年7月2日起至今，患者开始接受D+T二线治疗方案。

二线治疗疗效评估：经评估，该二线治疗方案已取得了PR的积极疗效；ECOG 评分为0分，NRS评分为 0分；OS大于22个月；PFS 大于 13个月。在治疗过程中，患者仅出现一过性发热，体温为39度；此外仅有轻度食欲减退。

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图二线治疗疗效对比

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图二线治疗过程肿瘤指标变化

专家点评

江丰收教授：“达拉非尼+曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶联合，黄金搭档挑战疾病进展安全优效，显著助力BRAF突变晚期NSCLC患者生存获益

在过去大约30年间，我国肺癌的发病率和死亡率呈显著上升趋势，已演变成国内增长速度最快、健康威胁最为严重的恶性肿瘤之一^[1,2]。尤为值得注意的是，在我国肺癌患者群体中，NSCLC占据了高达75%至90%的比例。针对晚期NSCLC，铂类双联化疗虽为常用治疗手段，但其复发风险不容忽视。在NSCLC的复杂病理机制中，众多肿瘤驱动基因扮演了关键角色。幸运的是，针对这些驱动基因的靶向治疗策略，为NSCLC患者带来了治疗效果与治疗模式的革命性改善。其中，BRAF基因突变在NSCLC中的发生率介于1.5%至4%之间，虽然在中国特定人群中的突变率为2.26%，但鉴于我国庞大的肺癌患者基数，BRAF突变NSCLC患者的绝对数量依然非常严峻，构成了不容忽视的临床挑战。因此，对于BRAF突变的NSCLC患者群体，临床医生需给予高度关注与精准治疗^[3]。

针对BRAF V600突变NSCLC的BRF113928研究为一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究，分为3个队列：队列A（n=78）主要纳入达拉非尼单药后线治疗、队列B（n=57）则纳入D+T后线治疗患者、队列C（n=36）入组D+T一线初治患者。结果显示一线使用D+T治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者（队列C）客观缓解率（ORR）达64%，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月。后线D+T治疗（队列B）中，ORR为63.2%，mPFS为10.2个月，mOS为18.2个月。而中国肺癌注册临床研究发现，D+T在中国患者的疗效优于全球数据，ORR高达75%，疾病控制率（DCR）高达95%^[4-7]。

鉴于D+T方案在临床试验中展现出的卓越表现，该治疗路径已迅速成为临床实践的常规选择，尤其在治疗策略的制定中占据重要地位。本病例聚焦于一名初诊即为晚期的肺鳞癌患者，初始治疗采用了免疫疗法联合白蛋白结合紫杉醇与卡铂的强效组合，尽管初期达到了PR的积极疗效，但遗憾的是，疾病最终仍出现了进展。在此情境下，鉴于D+T方案在国内外权威指南中均被一致推荐为BRAF突变晚期NSCLC患者的优选治疗方案，将其作为二线治疗策略无疑是明智且恰当的决策。令人鼓舞的是，实施D+T方案后，患者不仅实现了OS超过22个月、PFS超过13个月的显著临床获益，而且当前的疗效评估依然维持在PR状态，生活质量保持良好，这强有力地验证了该方案在延长生存期方面的有效性。不仅如此，在晚期肺癌的治疗中，脑转移的存在显著增加了治疗的复杂性和难度。本例患者初诊时即伴有脑转移，这一状况通常预示着不良预后。尽管一线治疗时颅内病灶达完全缓解（CR），但后续新出现的颅内病灶对治疗构成了新的挑战。然而，二线D+T双靶治疗以其卓越的疗效再次实现了颅内CR，不仅有效遏制了病情进展，还凸显了其在复杂病情下的强大颅内治疗潜力和精准性。

值得注意的是，D+T方案之所以能在临床中迅速获得认可，除了其显著的疗效外，其卓越的安全性和良好的患者耐受性同样不容忽视。在本例患者的治疗过程中，仅观察到轻微且短暂的不良反应，包括一过性发热事件及轻度的食欲减退，这些微乎其微的副作用进一步凸显了D+T方案在安全性方面的优势，为患者提供了更高的治疗舒适度与依从性。综上所述，D+T方案以其卓越的疗效、良好的安全性及患者的高耐受性，无疑为BRAF突变的NSCLC患者提供了全新的治疗希望。这一实践经验不仅深刻体现了精准医疗理念在临床实践中的成功应用，更为未来NSCLC治疗策略的制定与优化提供了宝贵的参考与启示，对提升患者生活质量、延长生存期具有深远的指导意义。

审批码TML0032841-76570，有效期至2025.10.23，资料过期，视同作废。

参考文献

[1]Zheng RS, et al. Cancer statistics in China, 2016. Zhonghua Zhongliu Zazhi, 2023, 45(3): 212-220.
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[3]Cai J, Jiang H, Li S, et al. T he landscape of actionable genomic alterations by next-generation sequencing in tumor tissue versus circulating tumor DNA in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Front Oncol, 2021, 11: 751106.
[4] Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:984–993.
[5] Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1307–1316.
[6] Planchard D, Besse B, Groen H J M, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC: updated 5-year survival rates and genomic analysis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(1): 103-115.
[7] Yun F, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC[J]. Bone, 13: 65.0.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
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