首页 > 文章详情

三靶联合治疗逆转困境，克服EGFR-TKI耐药继发BRAF突变

2024年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）分子分型的出现为晚期NSCLC的治疗开创了全新局面。其中，以驱动基因表皮生长因子受体（EGFR）突变为代表，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的出现显著延长了这部分患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。但是多数患者会在治疗后的8-13个月发生耐药，耐药后的治疗方法有限且疗效不确切^[1]。因此明确EGFR-TKI耐药机制及优化后续治疗策略迫在眉睫。

追本溯源，解锁EGFR-TKI耐药机制

EGFR-TKI 耐药分为原发性耐药和获得性耐药，两者耐药机制包括：EGFR依赖性耐药、由EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非EGFR依赖性耐药，以及组织学或表型转化，还有一部分患者耐药机制未知。其中RAS-MAPK是EGFR的关键下游通路，可被多种机制再激活而导致耐药，如BRAF突变、NRAS突变和KRAS突变等^[3]。研究显示，一、二代EGFR-TKI 耐药后约0%~1%发生BRAF突变，三代奥希替尼耐药会出现 3%~10%的 BRAF突变^[4-6]。

表1 第三代EGFR-TKI治疗耐药后的EGFR依赖性耐药机制图片1.png

表2 第三代EGFR-TKI治疗耐药后的非EGFR依赖性耐药机制图片2.png

逆转困境，直击EGFR-TKI耐药后BRAF突变

NCCN、CSCO指南^[^7,8]明确建议出现耐药的患者仍进行再次活检明确耐药机制。治疗方面对继发性突变患者的推荐主要聚焦于T790M突变，对其他耐药机制推荐有限。目前含铂双药化疗仍是国内外指南推荐的EGFR-TKI治疗失败后的重要治疗方案，然而治疗获益有限，患者仍存在诸多未被满足的治疗需求。

表3 CSCO指南中IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗推荐微信图片_20241023201256.png

继发性BRAF突变已被确定为驱动基因阳性NSCLC患者对TKI耐药的机制。既往已有多项小样本研究及病例报道验证了BRAF/MEK抑制剂用于EGFR-TKI耐药后继发性BRAF突变患者的可行性。结果表明与化疗相比，BRAF抑制剂±MEK抑制剂的生存获益呈现出优势^[9]。

表4 在伴BRAF V600E突变的EGFR 突变NSCLC患者中，
EGFR/BRAF/MEK抑制剂联合治疗的疗效和安全性数据图片3.png

2023年发表的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》中，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI）被推荐用于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药晚期NSCLC患者的治疗（推荐分级：I级）^[10]。而达拉非尼联合曲美替尼在中国获批的适应证为BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，而EGFR TKI耐药后出现BRAF V600突变同为此类适应证涵盖人群。

小结

EGFR-TKI 耐药是临床中 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗中尚待解决的医学问题，临床需根据患者进展模式和不同耐药机制进行相应的治疗选择。对于旁通路激活存在可成药靶点药物的精准用药方案，靶向药物精准治疗成为新趋势。

参考文献

[1] 陈然, 江昌, 马丽, 等. EGFR突变NSCLC患者TKIs耐药后ICIs治疗进展[J]. 中国肺癌杂志. 2022; 25(8): 601-608.
[2] Aboubakar Nana F, Ocak S. Targeting BRAF Activation as Acquired Resistance Mechanism to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Pharmaceutics. 2021 Sep 15;13(9):1478.
[3]李咏生, 孙建国, 李梦侠, 等. 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）. 2023; 16(2): 145-155.
[4] 单丽芳, 姜俊玲, 张越雄, 等. BRAF V600E 阳性突变晚期非小细胞肺癌患者治疗策略分析及药学监护 [J]. 中国现代应用药学, 39(9): 1208-1213.
[5]Minari R, Bordi P, La Monica S, et al. Concurrent acquired BRAF V600E mutation and MET amplification as resistance mechanism of first-line osimertinib treatment in a patient with EGFR-mutated NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(6): E89-E91.
[6]Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. Br J Cancer, 2019, 121(9): 725-737.
[7]NCCN. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 6. 2024.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2023.
[9]Zeng R, Luo LF, Sun XW, et al. EGFR/BRAF/MEK co-inhibition for EGFR-mutated lung adenocarcinoma patients with an acquired BRAFV600E mutation: a case report and review of literature[J]. Cancer Drug Resist. 2021 Dec 1;4(4):1019-1027. doi: 10.20517/cdr.2021.98. eCollection 2021.
[10]中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌 BRAF 突变诊疗专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.

审批码TML0032941-76742，有效期为2024-10-23至2025-10-22，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-YX