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结直肠癌精准治疗新篇章:王健教授解读近期顶刊研究

10月22日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第146期“广智论坛”栏目中,为了更好地了解结直肠癌领域的最新研究动态,特邀山东大学齐鲁医院肿瘤内科王健教授为大家对近期结直肠癌领域顶刊研究文献进行解读。【肿瘤资讯】整理该报告要点,以飨读者。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的健康。近年来,随着对结直肠癌发病机制的深入研究和新治疗手段的不断涌现,结直肠癌的治疗取得了显著进展。然而,如晚期结直肠癌的治疗、生物标志物的发现与应用、新辅助治疗的优化等问题亟待解决。
王健教授从临床研究和基础研究两个方面,详细阐述了结直肠癌治疗的最新进展,为现场及线上同道带来了前沿的学术盛宴。本次报告内容丰富,涵盖了靶向联合治疗、生物标志物应用、新辅助化疗等多个热点领域,为结直肠癌的诊疗提供了新的思路和启示。

专家介绍

王健
副主任医师

山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会青年作组常委兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会委员
山东省临床肿瘤学会临床研究专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会转化医学委员会委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在Cancer research等SCI期刊发表多篇文章

CAPability01研究:评估抗PD-1、HDAC抑制剂和抗VEGF联合治疗MSS型、pMMR型结直肠癌的疗效

CAPability01研究结果显示,对于既往标准治疗失败的MSS型或pMMR型晚期结直肠癌患者,西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药联合治疗方案相较于双药治疗方案,可显著提高患者的疗效。具体表现为:18周无进展生存率更高(64% vs 21.7%),中位无进展生存期更长(7.3个月 vs 1.5个月),客观缓解率更高(44% vs 13%),疾病控制率也更高(72% vs 39.1%)(图1)。此外,这种疗效的提升在伴有肝转移的患者亚组中同样显著(图2)。在安全性方面,三药联合治疗的不良事件发生率虽略高于双药治疗,但总体可控。进一步的机制探索揭示,三药治疗组的应答者肿瘤内CD8+T细胞、细胞毒淋巴细胞等免疫细胞浸润增加,提示这种联合治疗模式可能通过增强抗肿瘤免疫反应发挥作用(图3)。综上所述,CAPability01研究为MSS型或pMMR型晚期结直肠癌患者,尤其是有肝转移的患者,提供了一种新的、更有效的治疗选择。

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图1.三药治疗组对比两药治疗组预后

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图2.肝转移亚组中两药组与三药组的PFS K-M曲线

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图3.治疗前后肿瘤样本免疫浸润丰度

CALGB/SWOG 80405研究的HER2表达分析:探索HER2表达与转移性结直肠癌患者预后和治疗反应的关系

CALGB/SWOG 80405研究结果显示,在转移性结直肠癌患者中,HER2高表达与更长的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)相关,且客观缓解率(ORR)更高(图4)。进一步分析发现,HER2高表达患者接受西妥昔单抗治疗的OS优于接受贝伐珠单抗,而在HER2低表达患者中,贝伐珠单抗治疗的PFS更长。HER2扩增状态与患者的预后和治疗反应无显著关联(图5)。研究提示,HER2表达水平可作为转移性结直肠癌患者预后和靶向治疗选择的潜在生物标志物。

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图4.HER2表达与PFS,OS,ORR的相关性 

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图5. HER2扩增状态与PFS,OS,ORR的相关性

OPTICAL研究:评估新辅助化疗对局部晚期CRC患者的疗效

OPTICAL研究结果表明,对于局部晚期CRC患者,新辅助化疗联合手术与直接手术相比,虽然未能显著改善3年无病生存率(DFS),但可显著降低术后肿瘤分期,提高病理完全缓解率,并改善OS和癌症特异性生存率(CSS)(表1,图6和7)。这提示,对于局部晚期CRC患者,新辅助化疗是一种安全、有效且可行的治疗选择,尤其适用于高风险患者。

表1.术后病理学结果7131e5cdffe6cfa4cfbe463d913df1b.png

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图6.术后DFS评估

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图7.术后OS和CSS评估

KRYSRTAL-1研究汇总分析:评估Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型转移性结直肠癌的疗效

KRYSTAL-1研究汇总分析结果显示,Adagrasib联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者,具有良好的临床活性和耐受性。ORR达34%~42.6%,疾病控制率(DCR)达85.1%~86.2%,中位PFS为6.9个月,中位OS为15.9个月(图8)。研究结果为KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗治疗KRAS G12C突变型转移性结直肠癌提供了有力证据,也为进一步开展大型临床试验奠定了基础。

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图8.治疗后ORR和DCR评估

抗EGFR单抗再挑战研究:评估ctDNA证实的RAS/BRAF野生型难治性转移性结直肠癌患者中抗EGFR单抗再挑战的疗效

抗EGFR单抗再挑战研究通过汇总分析既往临床试验数据,证实了在ctDNA证实的RAS/BRAF野生型难治性转移性结直肠癌患者中,抗EGFR单抗再挑战具有一定的抗肿瘤活性。尤其是在无肝转移的亚组患者中,再挑战治疗可带来显著的PFS和OS获益(图9)。虽然该研究为抗EGFR单抗再挑战提供了临床证据,但仍需更大规模的随机对照研究进一步验证其疗效和安全性。

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图9.肝转移VS无肝转移治疗后PFS和OS评估

基础研究:发现WRN螺旋酶抑制剂对MSI-H型肿瘤的合成致死作用

两项Nature文章通过多组学筛选,发现WRN螺旋酶是影响MSI-H型肿瘤细胞的合成致死靶点。在MSI-H肿瘤中,WRN的遗传缺失导致DNA损伤、抗增殖、细胞周期阻滞等问题,进而抑制肿瘤生长。研究人员筛选出两种WRN抑制剂:HR0-761和VVD-133214,它们均可在体外和体内有效抑制MSI-H型肿瘤的生长,包括对标准化疗或免疫治疗耐药的肿瘤。这些研究结果为MSI-H型肿瘤,特别是结直肠癌,提供了一种新的潜在治疗策略,值得进一步临床探索。

王健教授的精彩报告不仅呈现了结直肠癌治疗领域的最新临床研究成果,还深入探讨了基础研究的突破性进展。这些研究成果为临床医生提供了更多治疗选择和决策依据,也为广大结直肠癌患者带来了新的希望。期待未来有更多创新研究涌现,推动结直肠癌治疗迈向更加精准、高效的新时代。

参考文献

1. Wang F, et. al. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1035-1043.
2. Battaglin F, et. al. HER2 Gene Expression Levels Are Predictive and Prognostic in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Enrolled in CALGB/SWOG 80405. J Clin Oncol. 2024 Jun 1;42(16):1890-1902.
3. Hu H, Zhang J, et. al. Neoadjuvant Chemotherapy With Oxaliplatin and Fluoropyrimidine Versus Upfront Surgery for Locally Advanced Colon Cancer: The Randomized, Phase III OPTICAL Trial. J Clin Oncol. 2024 Apr 2:JCO2301889.
4. Yaeger R, et. al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):982-993.
5. Ciardiello D, et. al. Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Netw Open. 2024 Apr 1;7(4):e245635.
6. Ferretti S, et. al. Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers. Nature. 2024 May;629(8011):443-449.
7. Baltgalvis KA, et. al. Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase. Nature. 2024 May;629(8011):435-442. doi: 10.1038/s41586-024-07318-y. Epub 2024 Apr 24. Erratum in: Nature. 2024 Jul;631(8021):E12.

责任编辑:肿瘤资讯-Kingsley
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