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原发性MET酪氨酸激酶结构域激活突变作为NSCLC致癌驱动因素

10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：MET 酪氨酸激酶结构域（TKD）突变是一种罕见的MET基因突变类型，也可导致MET下游通路活化。然而，原发性MET TKD突变在NSCLC中的作用仍不清楚。为此，有研究者基于超10万例NSCLC患者数据，探索了NSCLC中具有致癌潜力的原发性MET TKD突变，并评估其治疗意义，相关结果已在2023年WCLC大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

背景

MET TKD突变是一种罕见的MET基因突变类型，据报道其非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率不到1%。MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生和发展，MET通路异常的主要形式包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合等。除了上述导致MET通路异常激活的变异形式外，MET TKD激活突变也可导致MET通路活化。MET TKD的功能激活性点突变已被认为是乳头状肾细胞癌的致癌驱动因素。然而，原发性MET TKD突变在NSCLC中的作用仍不清楚。本研究的目的是鉴定NSCLC中具有致癌潜力的原发性MET TKD突变，并评估其治疗意义。

研究方法

研究者检索了来自两个独立队列的超110000例NSCLC患者的MET TKD突变和综合基因组数据（队列#1包括GENIE、中国泛癌、TCGA、DFCI、MSKCC数据库；队列#2来自基础医学泛癌队列）。根据OncoKB注释，MET TKD突变被分为“致癌-可能致癌”或“未知生物学功能”突变。为了探索原发性MET TKD突变作为NSCLC致癌驱动因素的潜力，研究者进一步关注了根据NCCN指南确定没有任何其他驱动基因突变的NSCLC患者。此外，基于Ba/F3细胞模型，研究者还评估了常见MET TKD突变的致癌潜力及其对MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性。

结果

队列#1中0.2%（44/23195）的NSCLC患者以及队列#2中0.14%（129/92406）的患者检出“致癌-可能致癌”的MET TKD点突变，但未同时检出MET 14号外显子突变。最常见的MET TKD点突变是H1094、D1228、L1195、Y1230和M1250位点的氨基酸替换（图1A）。队列#1中45%（20/44）和队列#2中60%（78/129）的NSCLC病例检测到的唯一驱动基因突变是MET TKD“致癌-可能致癌突变”。值得注意的是，有两例携带MET TKD突变作为唯一驱动因素的肺腺癌患者参加了一项MET抑制剂相关临床试验，MET抑制剂治疗后肿瘤显著缩小。临床前模型表明，除了一些目前“生物学功能未知”的突变外，MET TKD“致癌-可能致癌”突变中的大多数突变类型都具有使得Ba/F3细胞恶性转化的潜力。此外，携带MET TKD突变的Ba/F3细胞对MET TKI表现出不同的敏感性（图1B）。

图1、不同类型MET TKD点突变发生率（A）及其在细胞模型中对MET TKI的敏感性（B）

结论

MET TKD激活突变是部分NSCLC患者亚群中的唯一致癌驱动因素，并且或可作为MET TKI的治疗靶点。

本文主要参考S. Nakazawa, F. Pecci, B. Ricciuti, et al. OA19.05 Activating MET Tyrosine Kinase Domain Mutations as de Novo Oncogenic Drivers in Non-small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11, Supplement): S88-S89.

CN-145101
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro