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胆道恶性肿瘤治疗新进展：化疗、靶向与免疫治疗的综合应用

10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

胆道恶性肿瘤（BTC）恶性程度高，而且早期多无特征性临床表现，70%-80%的患者确诊时已为晚期，如不接受治疗，5年生存率低于10%，预后极差^[1]。对于某些晚期且不具备手术指征的BTC患者，放化疗、靶向和免疫治疗成为其主要的治疗选择。近期发表在Chin J Curr Adv Gen Surg的一篇综述，根据BTC的解剖亚型和进展的基因驱动因素对患者进行分层，并比较了化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效和安全性^[2]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

BTC概述

BTC是一类高度异质性肿瘤，包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）以及肝外胆管癌（eCCA）。eCCA可分为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。iCCA发生在肝实质内二级胆管近端的恶性肿瘤，其在胆管癌（CCA）总体发病率中约占10%~20%。pCCA多起源于左肝管、右肝管或肝总管，并局限于二级胆管和插入胆总管的胆囊管之间，是CCA中最常见的类型，其发病率约为50%~60%。dCCA是指那些局限于胆总管、胆囊管起始部和Vater壶腹之间区域的BTC，其发病率约为20%~30%。总体来说，BTC的生存率极低。

BTC的直接危险因素包括肝胆管结石、肝硬化、乙型和丙型病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、Caroli病、肝吸虫感染和肥胖相关性肝病等。此外，BTC的发病率在不同地区存在显著差异。

BTC外科治疗

目前，外科手术切除仍是BTC实现根治的最有效方式，也是CCA迄今为止唯一可能的治愈性方法。据统计，只有约35%早期CCA患者具备R0切除的手术指征。R0切除对于没有发生肝内或远处转移，无大血管侵犯，并且有足够的剩余肝脏（FLR）的iCCA患者是可行的。需要注意的是，由于高龄是肝脏切除术后严重并发症的独立危险因素，年龄>69岁患者的FLR应>45%。

GBC起病隐匿，通常是在胆切除术后的病理组织检查中被偶然发现，往往需要通过准确的肿瘤分期来指导进一步治疗。目前，美国癌症联合委员会（AJCC）第8版所推荐的TNM分期方法在临床上被广泛应用。对于局限于黏膜内的GBC(Tis或T1a)，胆囊切除术即可为患者带来良好的预后，不需要进一步扩大治疗。而当肿瘤侵犯肌层（T1b、T2和T3期）时，则应进行再次手术。

目前认为，极早期或某些适合行肝切除术的iCCA患者，在没有淋巴结及肝外转移、无大血管侵犯的情况下可选择肝移植术进行治疗。国内外研究表明，肝移植术在实现R0切除和避免术后肝功能衰竭方面均明显优于肝切除术。虽然肝移植术作为胆道恶性肿瘤的一种可靠治疗方式被越来越多的临床医师选择，但数据显示CCA患者肝移植术后的复发率>50%，治疗效果并不十分满意。

BTC系统治疗

对于那些无法进行手术切除或是术后复发的BTC患者，以吉西他滨联合顺铂（GC）方案已作为一线标准化疗方案。而以GC化疗方案为代表的ABC-02研究是一项随机Ⅲ期临床研究，该研究结果显示在晚期BTC患者中，接受吉GC方案的BTC患者的中位总生存期（mOS）为11.7个月（11.7个月 vs 8.1个月；HR=0.64；95%CI，0.52–0.80；p<0.001）。BTC患者的治疗需求远未被满足，不足1年的生存期已无法再满足患者对长生存的追求，亟待新的治疗方案。近年来，靶向治疗、免疫治疗的发展为晚期BTC患者带来了生存获益新突破。

随着基因测序技术的进步，特别是外显子测序技术的应用，BTC中越来越多的突变位点得到检测。分子靶向治疗是通过靶向细胞膜表面的某些分子的方式来阻断细胞内的信号传导通路，进而调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、周期及凋亡等生物学功能，从而抑制肿瘤细胞的恶性发展。

在iCCA中，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变和成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合是最常见的突变形式。eCCA和GBC则以人表皮生长因子受体2（HER2）扩增则更为普遍，但在5%~15%的iCCA中也可检测到上述突变的存在。此外，BRAF V600E突变在大约5%~7%的BTC病例中检测。FGFR2 融合、IDH1/2突变和HER2扩增等分子靶点已被建议应用于CCA的靶向治疗，但大多数靶向药物尚处于临床研究阶段。

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的免疫治疗已应用于包括BTC在内的多种恶性肿瘤，并显著提升了患者预后水平。帕博利珠单抗是一种具有高度选择性的PD-1单克隆抗体，可特异性地阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合。多队列Ⅱ期临床研究KEYNOTE-158研究共纳入了22例同时伴有微卫星不稳定（MSI-H）和基因错配修复缺陷（dMMR）的晚期CCA患者，研究结果显示，在接受帕博利珠单抗治疗后，MSI-H/dMMR的晚期CCA患者的mOS和中位无进展生存期（mPFS）分别达到了24.3个月和4.2个月。帕博利珠单抗对于MSI-H/dMMR的CCA患者具有持久且可靠的抗肿瘤活性，已被FDA批准用于包括CCA在内的多种晚期恶性肿瘤的治疗。纳武利尤单抗是一种IgG4单克隆抗体，可以PD-1受体结合，并特异性阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。一项亚期临床试验评估了纳武利尤单抗在晚期难治性BTC中的疗效，结果显示，纳入研究的45例患者中有10例（22%）获得部分缓解（PR），17例（37.8%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为60%，可为难治性BTC患者带来良好的生存获益。

免疫细胞过继疗法（ACT）是一种将患者自身或供体中分离出的免疫细胞，在体外进行改造、扩增和功能鉴定，然后回输至患者体内，从而直接杀伤或激发机体免疫应答来识别和消除肿瘤细胞的抗肿瘤疗法，其主要包括肿瘤浸润淋巴细胞、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法等。CAR-T是这一领域最新成果之一。CD133在超过50%的CCA中表达，2020年Sangsuwannukul等报道称第四代抗CD133的CAR4-T细胞对包括CCA在内的多种CD133阳性的肿瘤细胞表现出显著的杀伤效果。一项Ⅰ期临床试验显示，针对HER2进行的CART免疫治疗在11例晚期胆道癌和胰腺癌患者中取得了显著疗效。

多种免疫疗法的联合被认为是一种具有广阔前景的治疗方法。PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法在多种肿瘤中显示出更好的疗效，但同时也增加了不良反应的发生率。GC化疗方案联合免疫治疗已逐渐成为新的一线治疗标准。越来越多的证据表明，ICI联合化疗治疗晚期BTC优于单药治疗，但是这种免疫治疗结合经典化疗方案作为BTC患者的一线治疗的有效性仍有待Ⅲ期临床试验进一步验证。

多种治疗法的联合被视为未来治疗癌症的有力手段。GC化疗方案联合度伐利尤单抗/帕博利珠单抗已成为《中国临床肿瘤学会（CSCSO）胆道恶性肿瘤诊疗指南2024》^[3]推荐的标准一线治疗（Ⅰ级推荐1A类证据）。越来越多的研究表明，ICI联合化疗在治疗晚期BTC方面优于单药治疗，但这种联合疗法作为BTC患者一线治疗的有效性仍需通过Ⅲ期临床试验进一步验证。

小结

近年来，BTC的治疗手段，如化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等均已取得了长足的进步，但BTC的整体治疗效果不佳，仍然是威胁人类生命健康的疾病之一。随着BTC治疗的不断深入，未来可能会不断产生新的治疗方案，最终使患者获得最佳的治疗效果。

参考文献

[1].翁海敏, 应杰儿. 胆道恶性肿瘤精准靶向治疗的研究进展 [J] . 中华肝胆外科杂志, 2022, 28(12) : 955-960.
[2].原俊龙,张晓敏，贺杰峰.胆道癌的临床治疗现状[J].中国现代普通外科进展，2024，27(7)：505-510.
[3].《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南2024》

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审批编码:CN-145069

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

10月16日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

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汤继英

十堰市人民医院 | 肿瘤科

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苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤外科

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