「少靶真探营」靶向先行，“D+T”联合逆转NSCLC复发，助力PR迈向CR

BRAF V600突变型肺癌患者相较于野生型患者展现出更差的预后，表现为临床疾病进展加速及疾病分期较晚。当前，肺癌靶向治疗正朝着更加精准化的方向发展，强调靶向治疗的优先应用，以最大化患者获益。对于晚期BRAF V600突变的非小细胞肺癌（NSCLC），达拉非尼联合曲美替尼（简称D+T）联合疗法已成为一线治疗的优选策略，该方案能够迅速缓解肿瘤负荷。
 
本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600+ NSCLC一线治疗病例。该患者为一名76岁、无吸烟史的女性，被诊断为左肺下叶低分化腺癌，处于T2aN0M0分期，依据标准划定为IIIA期。其肿瘤检测结果显示存在BRAF V600E基因突变。不幸的是，在手术后三年，病情出现了复发。目前，患者正接受一线治疗方案，即D+T双靶治疗，已持续治疗并达到接近完全缓解（近CR）的状态，且无进展生存期（PFS）已达34个月，治疗期间未出现不良事件。本病例由北京市朝阳区三环肿瘤医院皮金萍教授提供，并邀请中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所杨晟教授进行精彩点评，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

杨晟教授：“达拉非尼+曲美替尼”（泰菲乐^®+迈吉宁^®）颠覆传统，精准制胜！为肺癌患者铺设从PR到CR康复之路

 
中国肺癌的发病率与死亡率均位居恶性肿瘤之首，其中BRAF突变约占2%-3%¹。BRAF突变在肺腺癌中更为常见，且东、西方人群中的发生率相近^2-4。此类突变多见于老年患者，平均年龄约为65岁，且其在男性和女性患者中的发病率无显著差异。此外，BRAF突变的发生与患者的吸烟状态无明确关联。此突变患者常见的转移部位涵盖骨、肺、胸膜及脑等。具体而言，根据BRAF V600E突变患者的转移部位统计，骨转移率为18%-30%，肺转移为25%-33%，胸膜转移为16%-55%，脑转移为11%-28%，淋巴结转移为6%-23%，而肝脏转移相对较低，为7%-12%^5-8。鉴于BRAF突变在肺癌管理中的重要性，特别是对治疗策略个体化的关键作用，理论上，建议所有晚期肺腺癌患者都应进行BRAF检测，而不应依据其具体的临床特征来决定是否进行检测。BRAF V600突变与不良预后显著相关，尤其在I–IV期BRAF+ NSCLC腺癌中，疾病分期与BRAF V600E突变是预测无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的两个独立且重要的因子，其中V600E突变较野生型预后更差。在晚期阶段，BRAF突变与较低的PFS/OS相关联^9-10。

传统化疗方案在BRAF V600突变NSCLC患者中的疗效有限。尽管BRAF突变患者普遍具有较高的PD-L1表达水平，但免疫治疗的疗效并未显著提升¹¹，无论是免疫单药还是联合化疗治疗，患者的生存获益均有限¹²。然而，达拉非尼联合曲美替尼作为FDA首个获批的双靶药物，已显著改变了BRAF V600突变转移性NSCLC的治疗格局。该联合疗法在一线治疗中的客观缓解率（ORR）达到63.9%，中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月，PFS为14.6个月，OS长达24.6个月，且超过1/5的患者实现了五年长期生存^13,14。真实世界研究亦证实了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF突变NSCLC患者中的卓越疗效与良好安全性¹⁵。2023ELCC中国真实世界研究显示达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变NSCLC患者一线治疗中位PFS达25个月，优于其他各治疗方案¹⁶。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E NSCLC为NCCN指南、CSCO指南多指南优先推荐。更为值得一提的是，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC已于2022-3-24在中国获批^17,18！
 
本病例为一名存在子宫内膜癌病史的76岁女性，肺癌局部复发并伴随纵隔淋巴结转移。患者在术后初期复查时显示左肺下叶切除术后的局部病灶进展，淋巴结转移明确，并在后续基因检测中发现BRAF V600E突变。这样的基因特征为患者的个体化治疗方案提供了依据，特别是D+T方案在BRAF突变NSCLC中已显示出显著的临床疗效。患者在2022-1开始接受D+T治疗后，迅速取得了PR的积极疗效。根据影像评估，隆突下及左主支气管的软组织肿物在多次复查中均呈现出显著缩小的趋势，从初始的6.4x3.6cm缩小至0.7cm。纵隔多发淋巴结的情况也显示出明显改善，部分淋巴结逐渐缩小，至目前为止维持稳定。更为鼓舞的是，患者未出现明显的不良反应，这表明D+T方案在安全性和耐受性方面具有较好的表现。患者在多次影像评估中维持CRu状态，显示出D+T双靶治疗在延缓疾病进展方面的持久性与稳定性。此外，尽管患者家属拒绝了局部放射治疗，系统性治疗仍取得了显著的疗效，延缓了疾病的进展，提高了患者的生活质量。
 
总的来说，本病例展示了BRAF V600E突变的NSCLC患者在接受D+T治疗后实现长期生存获益的典型案例。这一治疗策略不仅有效控制了局部复发及淋巴结转移，同时也以其优良的安全性和患者耐受性为基础，提供了宝贵的临床经验与启示。精准医疗的应用使得基于个体基因特征的靶向治疗在提高患者生存率和生活质量方面展现出前所未有的前景。