结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性癌症之一。根据最新版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例24万。大多数患者确诊时已发生转移，导致预后不佳。近年来，免疫疗法的深入研究为dMMR/MSI-H晚期CRC患者带来了显著生存获益和预后改善。目前，多项免疫联合治疗的研究正在进行中，旨在进一步实现疗效升级并改善占比95%的pMMR/MSS型mCRC患者的预后，这些研究为临床实践提供了重要的循证医学支持。
《Hi Strong-消化道病例精粹》系列专栏深入剖析消化道肿瘤免疫治疗优秀临床病例，分享宝贵临床经验，以期共同推动消化道肿瘤免疫治疗学科发展，助力健康中国2030。
本期北京大学国际医院胃肠外科陈凛教授团队分享了一例MSS晚期结肠癌腹膜转移病例。患者，女，53岁，因“腹痛腹胀1个月，加重伴停止排气排便3天”入院，入院诊断为乙状结肠癌（cT3N1M0）、肠周淋巴结转移，合并肠梗阻。经MDT讨论后，患者先置入肠道支架缓解梗阻，后行腹腔镜乙状结肠癌根治术，术后病理确诊为IV期乙状结肠癌（pT3N2aM1c）伴腹膜转移。行8周期斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案（XELOX）一线治疗，疗效评价为完全缓解（CR）。期间患者出现高血压和顽固性低钾血症，诊断为左侧肾上腺瘤，行腹腔镜下肾上腺部分切除术。术后继续行全身抗肿瘤治疗，接受斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗维持治疗至1年。期间患者定期复查，未见肿瘤复发转移，目前已获得接近16个月的无病生存期（DFS）。
病例作者：
北京大学第八临床医学院
北京大学国际医院
胃肠外科 主治医师
学术成果：
从事消化道恶性肿瘤的临床及基础研究
发表SCI论文2篇，国内核心期刊数十篇
主持参与多项国家及及北京市自然科学基金的课题研究
担任多家中英文杂志审稿专家
学术任职：
中国老年保健协会 健康教育与科普分会 委员
中西医结合专家志愿委员会胃肠外科专业组 委员
病史简介
基本情况
患者，女，53岁。
主诉
腹痛腹胀1个月，加重伴停止排气排便3天。
现病史
患者1个月来腹痛腹胀不适，伴恶心，偶有便血，近3天来症状加重，下腹部间断绞痛，停止排气排便，伴呕吐，呕吐物为粪便样液体，伴恶臭，后于2023-03-29就诊我院急诊，完善检查提示低位肠梗阻、乙状结肠占位，为行进一步治疗，经急诊以“肠梗阻”收住我科。发病以来，患者精神、饮食、睡眠差，大便无，小便少，体重减轻2kg。
既往疾病史
高血病史10年余，口服药物血压控制可，有剖宫产史14年。
个人史
无特殊。
家族史、肿瘤家族史
无特殊。
体格检查
查体：ECOG 1分，体重50kg，身高158cm，BMI 20.03kg/m2。腹部膨隆，有肠型，无蠕动波，有剖宫产手术瘢痕，腹软，全腹压痛，无反跳痛，无腹肌紧张。Murphy征阴性，肝脾未触及，腹部无包块，肝浊音界存在，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，肠鸣音亢进，6次/分，无气过水声，血管无杂音。
直肠指诊：膝胸位7点可见外痔，指诊未触及明确肿物，退指无血迹。
实验室检查
血常规：WBC 7.07（10^9/L），NE% 85%，Hb 74g/L。
生化：钾2.8mmol/L，钠130mmol/L，白蛋白32g/L。
肿瘤标记物：CEA 13.5ng/ml、CA19-9 38ng/ml、AFP 10.2ng/ml。
凝血功能、术前免疫筛查八项：阴性。
心电图：正常。胸部 CT：未见明显异常。
辅助检查
2023-03-29胸腹盆部增强CT：乙状结肠肠壁增厚，结肠癌可能，继发上游肠梗阻。肝脏钙化灶。左侧肾上腺结节，盆腔少量积液。
诊断
乙状结肠癌（cT3N1M0）；肠周淋巴结转移；合并肠梗阻
诊疗经过
MDT讨论（一）
讨论意见：患者确诊为乙状结肠癌（cT3N1M0），肠周淋巴结转移，合并肠梗阻。以实现无疾病状态（NED）为治疗目标。首要评估肠梗阻情况，决定是否需要急诊手术，并制定合适的辅助治疗方案。
2023-03-30在肠镜下行肠道支架置入术，过程顺利。距肛门约25cm见一隆起肿物，表面粘膜充血、糜烂，质脆，易出血，管腔狭窄，内镜无法通过，活检质脆，有少量渗血。病理提示乙状结肠腺癌。
2023-04-10在全麻下行腹腔镜乙状结肠癌根治术。术中诊断：乙状结肠癌，腹膜种植转移。术后探查见：肿瘤位于乙状结肠中上段，大小约8x6cm，质硬，侵出浆膜，侵犯左侧腹壁，乙状结肠与腹壁粘连。周围可见多发肿大淋巴结。盆壁可见转移结节。
术后病理：1.乙状结肠切除标本：结肠腺癌，低级别，肿瘤侵及浆膜下脂肪组织，查见静脉侵犯（11#），可见神经侵犯，肿物大小约5×4×1.5cm，肠周淋巴结可见癌转移（5/17）。2.（盆腔腹膜种植结节）腺癌结节，直径0.8cm。3.（253组淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/2）。4.（上、下切缘）未见癌。5. pTNM分期：pT3N2aM1c。6.免疫组化：CK7（-），Her-2（1+），P53（突变型），Ki-67（热区约80%+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。
基因检测：1.KRAS G12S突变，NRAS、BRAF野生型；2.MSS；3.TMB-H；4.PD-L1：CPS 8。
2023-05-16胸腹盆部PET-CT：①乙状结肠Ca术后，吻合口区局部葡萄糖代谢轻度增高，考虑术后改变可能大；②吻合口后下方骶前区软组织灶，葡萄糖代谢增高，考虑术后改变可能大；③直肠及子宫周围多发葡萄糖代谢增高灶，考虑手术所致？恶性不除外；④右侧髂血管旁、直肠周围、左侧壁腹膜、盆腔肠系膜多发淋巴结及软组织结节，葡萄糖代谢增高；⑤肝左叶葡萄糖代谢增高灶；④⑤考虑转移可能大；⑥腹主动脉周围多发葡萄糖代谢增高淋巴结及软组织灶，考虑炎性可能。
2023-05-15实验室检查：Hb 123g/L；钾2.6mmol/L，钠143mmol/L；CEA 7.5ng/ml、CA19-9 30ng/ml、AFP 8.4ng/ml。
2023-05-17胸腹盆部增强CT：结肠癌术后。肝脏钙化灶。胆囊壁略厚，胆汁淤积。右肾囊肿。左侧肾上腺腺瘤可能，右侧肾上腺饱满。
图5 2023-05-17胸腹盆部增强CT
2023-05-20上腹部增强MRI：1.左肾上腺含脂质血供较丰富良性肿瘤，考虑肾上腺腺瘤；2.肝左外侧段异常信号及强化，考虑良性，不典型血管瘤等。
MDT讨论（二）
讨论意见：患者术后病理确诊为IV期乙状结肠癌（pT3N2aM1c）伴腹膜转移。目前原发灶已切除，考虑到存在淋巴结和腹膜转移，建议行全身抗肿瘤治疗，如化疗、靶向、免疫。
一线治疗
2023-5-21、2023-06-12、2023-7-25行斯鲁利单抗+XELOX+贝伐珠单抗一线治疗3周期。
2023-08-26实验室检查：钾2.9mmol/L，醛固酮（卧位）67.80↑ng/dl；醛固酮/肾素678.000↑。
2023-08-29疗效评价（胸腹盆部增强CT）：1.左肾上腺结节，与2023-05-17CT片比较大致相仿。2.肝脏钙化灶。囊壁略厚。右肾囊肿。3.结肠癌术后，与2023-05-17CT片比较术区及骶前模糊密度有好转。
图7 2023-08-29胸腹盆部增强CT
MDT讨论（三）
讨论意见：经斯鲁利单抗+XELOX+贝伐珠单抗一线治疗3周期达到完全缓解（CR），但出现高血压和顽固性低钾血症，考虑左侧肾上腺瘤。建议转入泌尿外科行肾上腺切除手术，待病情稳定后再继续进行抗肿瘤治疗。
完善检查后，诊断为肾上腺瘤、低钾血症。
2023-08-30全麻下行腹腔镜下肾上腺部分切除术。术后病理：（左肾上腺）肿物切除标本：符合肾上腺皮质腺瘤，嗜酸细胞数量较多，肿物大小约2.5×2×1.3cm，周围可见少许肾上腺组织。免疫组化：CK（局灶+），Inhibin-α（+），MelanA（+），CgA（-），P53（1+），Ki-67（约2%+）。
MDT讨论（四）
讨论意见：患者肾上腺瘤切除术后恢复顺利，无特殊不适，建议继续完成剩余周期治疗。
一线治疗
2023-9-20、2023-10-11、2023-11-08、2023-12-06、2023-12-27行斯鲁利单抗+XELOX+贝伐珠单抗一线治疗5周期。
2024-01-02实验室检查：钾2.9mmol/L；醛固酮（卧位）67.80↑ng/dl；醛固酮/肾素678.000↑。
2024-01-03疗效评价（胸腹盆部增强CT）：1.双肺散在微结节，无显著变化；右肺少许慢性炎性灶。2.结肠癌术后，术区少许条状影，大致同前；3.肝脏钙化灶；胆囊壁略厚，较前无显著变化；4.右肾囊肿；左侧肾上腺术后。
图8 2024-01-03胸腹盆部增强CT
MDT讨论（五）
讨论意见：患者已完成8周期斯鲁利单抗+XELOX+贝伐珠单抗一线治疗，评效CR，建议继续维持治疗。
2024-01-04 至 2024-06-21：斯鲁利单抗+贝伐珠单抗，q3w，维持治疗至1年。
定期复查，末次复查时间 2024-09-18，肿瘤标记物正常，腹盆部CT增强扫描、PET-CT均未见肿瘤复发转移。
诊疗经过总结
患者，中老年女性，因“乙状结肠癌伴肠梗阻”入院。入院后先行肠道支架置入术缓解肠梗阻，随后行腹腔镜乙状结肠癌根治术切除原发灶。术后病理确诊为IV期乙状结肠癌（pT3N2aM1c）伴腹膜转移。患者接受了斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案（XELOX）一线治疗8周期和斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗维持治疗至1年。期间患者定期复查，未见肿瘤复发转移，目前OS未达到，DFS已接近16个月。
专家点评
解放军医学院、南开大学医学院、清华大学医学院
北京大学国际医院胃肠外科主任
解放军总医院普通外科医学部首任主任
全军普通外科研究所所长
中华医学会外科学分会常委
中华医学会胃肠外科学组副组长
中国医师协会外科医师分会常委 兼上消化道医师委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员
北京市医学会外科学分会副主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育专家委员会副主任委员
中国老年保健协会消化系统疾病诊疗分会主任委员
IGCC、ASCO、SAGES member
中央保健委员会会诊专家（第六届）
中央军委保健委员会专家组专家（第三届）
中国研究型医院学会消化道肿瘤专委会首届主委
中国医学装备协会外科装备分会副会长
中华普通外科手术学杂志副总编国际外科学杂志第三届副总编
中华医学杂志、中华外科杂志、中华胃肠外科杂志、中华消化外科杂志等核心期刊编委
陈凛教授：结直肠癌（CRC）是常见的消化系统恶性肿瘤，中国CRC总发病人数在各癌种中位于第2位，占全球CRC发病人数的28.8%，中国CRC总死亡人数（28.6万/年）在各癌种中位于第5位，占全球CRC死亡人数的30.6%。目前，治疗结直肠癌虽然方法较多，但手术切除原发病灶仍然是世界范围内的首选治疗。对于很多晚期患者，部分可通过转化治疗后获得手术切除机会，但更多患者仍依赖化疗和靶向、免疫等全身系统性治疗。既往的研究已证实PD-1单抗可为MSI-H/dMMR mCRC患者带来显著生存获益。然而，占比更高的MSS/pMMR mCRC肿瘤对单药免疫治疗反应率很低，被称为免疫治疗“冷”肿瘤。 对晚期CRC的免疫治疗形成了巨大的挑战，需要找到方法来调节肿瘤微环境， 将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这将是克服晚期CRC免疫治疗难题的关键。针对这类患者，在标准一线治疗的基础上增加免疫治疗的获益仍不明确。
免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为许多实体瘤的一线标准治疗方法。免疫治疗和化疗之间相辅相成，可能的机制包括协同作用、抑制作用降低、免疫细胞增加及免疫记忆形成。目前，也有免疫联合化疗治疗MSS/pMMR mCRC的临床试验正在进行。ASTRUM-015研究是一项随机、双盲、多中心2/3期研究，评估了斯鲁利单抗对比安慰剂联合贝伐珠单抗（HLX04）和化疗（XELOX）一线治疗mCRC患者的疗效和安全性。研究的分层因素包括PD-L1表达水平、ECOG PS评分和原发肿瘤部位。主要终点为IRRC根据RECIST 1.1标准评估的PFS，次要终点包括其他疗效终点（OS、研究者评估的PFS、ORR、DCR、DOR）、安全性、药代动力学、生物标志物探索和生活质量。2024 ASCO GI上公布的中期分析结果显示，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗改善了患者的PFS和DOR，且安全性可控。2024 ASCO年会中公布了随访时间延长至24.4个月的最新数据以及亚组分析结果，更新的数据验证了斯鲁利单抗联合方案在疾病控制方面的持续优势。相较于既往的II期研究，斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗在全人群和MSS mCRC人群中均展现出良好的疗效，大幅降低了疾病进展风险。
本例患者为MSS完全乙状结肠癌伴肠周淋巴结及腹膜转移，患者发病时合并肠梗阻，经肠道支架置入后缓解梗阻性择期手术切除原发病灶，后经过“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗”治疗后转移灶退缩消失，评效CR，目前OS未达到，DFS已接近16个月。该患者整体治疗过程顺利，治疗期间过程波折，历经肾上腺部分切除手术，但总体疗效满意，未发生严重不良反应，期待后续随访结果。免疫治疗联合化疗为MSS/pMMR mCRC患者带来了希望，有可能改善此类患者的预后，但还需要进一步验证联合治疗的安全性和有效性，并确定最佳的治疗方案和个体化策略。
责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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