多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的恶性浆细胞病，随着新药和新治疗方案的不断涌现，MM患者的预后得到改善，常规检测方法（如骨髓细胞学、常规流式检测）已不能满足新药时代MM治疗疗效评估的需求。微小残留病灶（MRD）检测对于判断MM疗效、预测患者预后及指导治疗决策具有重要意义，已成为当前MM领域的研究热点。
2024年第21届国际骨髓瘤学会（IMS）年会于9月25~28日在巴西里约热内卢隆重召开。届时，来自全球的顶尖骨髓瘤专家将齐聚一堂，共同探讨多发性骨髓瘤生物学和治疗的基础、临床前和临床方面的问题。近日，IMS官方已正式发布本次大会的摘要内容，【肿瘤资讯】现特将2024 IMS年会Oral专场中关于MRD的重磅研究整理如下，以供大家学习。
摘要号：OA-15
标题：Maintenance Therapy Cessation for Multiple Myeloma Patients with Three-Year Sustained MRD Negative Remissions
中文标题：持续3年MRD阴性缓解的MM患者停止维持治疗
讲者：纪念斯隆凯特琳癌症中心 Neha Korde
研究介绍
来那度胺维持治疗（LM）是MM患者的基础治疗策略，可延长缓解持续时间和总生存期（OS）。英国骨髓瘤XI试验的长期分析结果表明，对于持续维持MRD阴性状态超过3年的MM患者，继续维持治疗的疗效获益并不明确（Pawlyn等，ASH 2022. Abs#570）。本研究报告了一项前瞻性Ⅱ期研究的结果，该研究主要探索了使用LM超过3年且持续维持MRD阴性的MM患者是否能停用LM。
研究方法
这项Ⅱ期研究旨在评估停用LM超过3年且持续维持MRD阴性的患者（n=50）在停用LM后的MRD动态变化情况。入组患者停用LM后，每3个月接受一次血清和临床随访（f/up）监测，每6个月接受一次多参数流式细胞术骨髓MRD检测，并在3年内每年接受一次PET-CT检查。
主要研究终点是停药1年后持续MRD阴性率，次要终点是停药3年后持续MRD阴性率、再治疗缓解、微生物组和免疫研究、健康相关生活质量结果和无进展生存期（PFS）。
研究结果
从2020年2月到2024年3月，共有43例患者入组这项研究。中位f/up时间为21.2个月（17~32个月）。中位诊断时间为8.1年（4~20 年），中位维持治疗持续时间为56.3个月（33~161个月）。入组的患者中，31例（72%）患者的疾病为ISS-Ⅰ，9例（21%）为ISS-Ⅱ，2例（5%）为ISS-Ⅲ，1例（2%）未报告疾病分期（NR），6例（14%）为高危（HR）细胞遗传学[t(4,14), t(14,16), +gain 1q21.3]，4例（9%）未报告细胞遗传学分组（NR）。
停用LM后，26/31（84%）患者在12个月后仍保持MRD阴性。24个月时持续MRD阴性的患者占82%，24个月时的PFS率为91%。标准风险（SR）与HR/NR患者相比，24个月时持续MRD阴性率分别为87% vs. 66%（P=0.058）。在原来MRD阴性但后续转为MRD阳性的9例患者中，4例出现疾病进展，需要接受LM以外的其他疗法的治疗；而其他5例患者在转为MRD阳性后仍无症状，其中3例患者重新开始了LM治疗，随后的检测显示1例仍为MRD阳性，1例重新获得MRD阴性。
总结
目前的研究结果表明，在维持MRD阴性超过3年的SR患者中停止来那度胺维持治疗是可行的，而且疾病进展发生率较低。目前正在对MRD动态、免疫生物标志物和患者生活质量进行进一步研究，有望指导患者尽早停止治疗，从而实现MM功能性治愈。
摘要号：OA-16
标题：Long-Term Evaluation of Minimal Residual Disease Dynamics in Multiple Myeloma Patients Achieving Complete Response After First Line Treatment
中文标题：对一线治疗后获得完全缓解的MM患者进行长期MRD动态评估
讲者：希腊雅典国立卡波季斯特里安大学理学院生物系流式细胞术室 Ioannis Kostopoulos
研究介绍
MRD阴性是MM中与PFS和OS延长相关的强有力生物标志物。然而，单个时间点的MRD阴性并不能保证其随时间的持续性，也意味着患者还是存在复发的可能性。骨髓（BM）微环境在支持骨髓瘤细胞方面起着至关重要的作用，但人们对其在疾病进展过程中的动态变化知之甚少。本研究旨在评估MRD随时间变化的频率和预后价值，并强调BM微环境中可能存在的相关变化。
研究方法
采用新一代流式细胞术（NGF）对313例一线治疗后获得完全缓解（CR）的MM患者的MRD和BM图谱进行了评估。根据首次MRD评估的时间将患者分为两组：A组（240例）在首次出现CR证据时进行MRD检测，B组（73例）在首次MRD检测后持续CR超过24个月时进行MRD检测。
中位随访时间为35个月。分别有52%、34%和18%的患者进行了二次、三次和四次连续MRD评估（中位间隔时间为6个月）。每例患者都接受了NGF表面panel的生化细胞图谱检查，从而基于17个生化细胞亚群的水平构建了个体化的患者免疫图谱。
研究结果
106/313（33.9%）例患者的首次检查结果为MRD阳性（+）（A组和B组的频率相同），其PFS短于MRD阴性（-）患者（HR：0.36，P<0.0001）。与A组相比，B组MRD+患者的后续进展风险高出2倍（HR：0.51，P=0.03），这可能是由于他们的肿瘤负荷较高所致（P<0.001）。事实上，两组MRD+患者每增加一个对数级的肿瘤负荷，其预后都会变差。伴有高风险细胞遗传学或ISS Ⅲ并不影响MRD阴性的良好预后。
34%的患者随着时间的推移改变了MRD状态，其中从MRD-变为MRD+的患者（n=27）的复发风险是持续MRD+患者的2.2倍（HR:2.2, P=0.04）。令人惊讶的是，与持续MRD-的患者相比，从MRD+转为MRD-的患者（28例）预后更佳。MRD状态的变化伴随着BM组成的改变；在两次连续的MRD评估之间，从MRD-转变为MRD+状态伴随着NK细胞的显著增加以及记忆/原始B细胞比率在总BM有核细胞中的增加。
总结
无论患者的CR状态维持多久，MRD对预后都有影响，而肿瘤负荷可进一步将MRD+患者进行分层——其面临不同的疾病进展风险。MRD的动态变化与MRD持续不变状态可能对预后有着不同的影响，因此应定期评估MRD。此外，MRD的动态变化伴随着BM免疫特征的改变，这可能提示MRD的潜在生物学特性。
摘要号：OA-19
标题：Marrow Immune Features Are Most Informative of Early MRD Negative Treatment Response in Newly Diagnosed TE Patients: Insights from the UKMRA Phase 3 RADAR Study
中文标题：骨髓免疫特征最能体现新诊断TE患者早期MRD阴性的治疗反应：UKMRA第3期RADAR研究的启示
讲者：伦敦大学学院UCL癌症研究所Dipal Mehta
研究介绍
缓解深度，尤其是ASCT后的缓解深度，可能与宿主免疫功能以及疾病生物学和药物敏感性有关。研究人员假设，基线时的BM免疫微环境可预测新诊断MM（NDMM）诱导治疗和ASCT后的早期MRD反应。
研究方法
在RADAR研究中，标准风险（SR）患者[定义为<2个t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、1q+,1p-)]在接受R-CyBorD诱导治疗后，接受了大剂量美法仑和ASCT，并在ASCT后第100天经流式细胞术检测评估了MRD（10-5）。结合临床数据，使用弹性网惩罚逻辑回归模型预测早期MRD反应。研究人员在解冻的骨髓样本中使用了36种标记的质谱细胞术（CyTOF）面板，以详细研究T细胞状态。
研究结果
共纳入251例SR富集的患者（MRD+患者152例，MRD-患者99例；中位年龄61.5岁，男性58.6%，白人86.5%；SR=230，HR=21）。研究人员以大约65%的准确率预测MRD结果（以20:80的测试/训练比例反复评估）。通过单变量分析独立评估变量的重要性，并通过在完整的弹性网模型中对它们的系数进行排名。临床参数（B2M、白蛋白和副蛋白）对早期MRD反应的预后价值很小。有趣的是，与MRD-患者相比，MRD+患者中IgG亚型更为富集（66% vs. 51%，P=0.021）。
在本研究模型中，最重要的标志物和排名系数最高的是BM免疫生物标志物。CD4+T细胞是MRD+的最强预测因子之一（OR 1.33，P=0.032）。CD138+肿瘤细胞（OR 0.79，P=0.069）、CD56Bright NK细胞（OR 0.73，P=0.047）和双阴性（DN）T细胞（CD3+CD4-CD8-）（OR 0.66，P=0.002）的高频率与MRD+相关。利用18例患者（MRD+ 8例，MRD- 10例）的CyTOF，研究人员解析了从原始（CCR7+CD27+）到终末分化（GranzymeB+CD57+）的CD4+和CD8+ T细胞分化状态的50个T细胞群。与弹性网模型一致，CD4+T细胞在MRD-患者中富集（P=0.074）。
然而，具有早期活化效应记忆细胞表型（CD28+KLRG1+GranzymeB+CD57-）的罕见CD4+T细胞亚群在MRD+患者中高度富集（P=0.0021），这突显了更深入的表型分析是如何阐明MRD状态的免疫生物标志物的。此外，MRD+患者中富集的DN（CD3+CD4-CD8-）T细胞群（P=0.009）为CD57+GZMB+，表明这些缺乏典型T细胞共受体表达的细胞在MRD+患者的基线时具有终末分化的特征。
总结
总之，在R-CyBorD诱导治疗和ASCT之后，患者自身免疫系统的变量对早期治疗反应最有参考价值。后续分析将揭示这些相关性是否与后期和持续的MRD反应保持一致。
摘要号：OA-46
标题：Phase Ⅱ Clinical Trial of Minimal Residual Disease Response-Adapted Deferral of Transplantation in Dysproteinemia（MILESTONE）
中文标题：在异常蛋白血症患者中进行的MRD缓解适应性延迟移植的Ⅱ期临床试验（MILESTONE）
讲者：美国阿拉巴马大学伯明翰分校 Susan Bal
研究介绍
NDMM患者中MRD是PFS和OS最重要的动态预后标志物。虽然ASCT可提高MRD阴性率（<10-5），但它具有短期和长期毒性。而四联疗法也能为患者带来较高的MRD阴性率，为MRD适应性延迟移植带来了可能性。MILESTONE研究前瞻性地探讨了NDMM患者诱导治疗后在MRD为指导下延迟ASCT的可行性。
研究方法
MILESTONE（NCT04991103）是一项针对适合ASCT的NDMM和AL型淀粉样变性患者的Ⅱ期临床试验。在队列A（NDMM）中，治疗包括达雷妥尤单抗1800mg（SC）（经典方案）、每周硼替佐米1.3mg/m2（SC）、来那度胺25mg（PO）（第1-21天）和每周地塞米松40mg（PO/IV）（DaraVRd），每28天一次，共6个周期，然后通过新一代测序（clonoSEQ）评估MRD。 MRD<10-5的患者延迟ASCT，继续接受DaraVRd ×3个周期的巩固治疗；MRD≥10-5的患者继续接受ASCT。巩固治疗后，所有患者继续接受维持治疗（达雷妥尤单抗第1天和来那度胺10 mg第1-21天，每28天一次；DaraR）。达到持续MRD<10-5（连续两次评估相隔1年）的患者停止维持治疗，进行MRD监测（MRD-SURE）。
主要研究终点是ASCT延迟率。次要终点包括ASCT后的MRD转化、诱导和巩固结束时的CR率、PFS和OS。
研究结果
2021年11月至2023年5月期间共招募了20例患者。中位年龄为69岁（37~78岁），50%为男性，40%为ISS Ⅲ期患者，15%存在高风险FISH异常[t(4;14)、t(14;16)和del17p]。所有患者都成功采集到足够的干细胞用于ASCT（>2×106 CD34+细胞/kg），5/20（25%）患者在诱导后MRD<10-5，导致ASCT延迟，另有1例患者自己选择延迟ASCT。1例患者在诱导治疗结束前提前退出试验。13例患者完成了ASCT，6例（46%）患者的MRD<10-5。
中位随访时间为18.4个月，未发生疾病进展或死亡，4例患者转为MRD-SURE，15例患者仍在接受维持治疗，累计MRD阴性率为60%（12/20）。总缓解率（ORR）为100%，≥CR率为80%（16/20）。
总结
四联疗法诱导治疗可产生深度缓解，为基于个体治疗反应延迟ASCT提供了机会。这项研究提供了诱导治疗后利用MRD指导下一步治疗计划的初步可行性。目前正在进行的更大规模的随机Ⅱ期MASTER-2临床试验中进一步探索这种方法，以了解对诱导治疗产生深度缓解的患者是否可以不进行ASCT而获得相似的临床结果。此外，B队列正在招募AL型淀粉样变性患者，以评估是否也能根据MRD状态延迟移植。
摘要号：OA-47
标题：Daratumumab (DARA) + Bortezomib/Thalidomide/Dexamethasone (D-VTd) and DARA Maintenance in Transplant-eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Minimal Residual Disease (MRD) Update
中文标题：达雷妥尤单抗（DARA）+硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（D-VTd）和达雷妥尤单抗维持治疗适合移植的NDMM：CASSIOPEIA研究中MRD数据更新
讲者：法国IUC Toulouse Oncopole的骨髓瘤基因组学组Jill Corre
研究介绍
CASSIOPEIA研究既往的研究结果表明，在符合移植条件的NDMM患者中，与VTd诱导/巩固治疗相比，D-VTd组的MRD阴性率更高，与观察（OBS）组相比，DARA维持治疗的MRD阴性率更高。本研究旨在报告长期的MRD结果。
研究方法
在CASSIOPEIA研究的第3阶段第一部分中，患者以1:1的比例随机分配至接受D-VTd或VTd组进行4个周期的移植前诱导和2个周期的移植后巩固治疗。在第二部分中，巩固治疗后达到部分缓解或更好（≥PR）的患者再次以1:1的比例随机分配至每8周一次的DARA维持治疗或OBS，持续2年。在诱导/巩固治疗结束时，对所有患者的MRD进行评估，无论其治疗反应如何；在维持治疗期间的6、12和24个月，对≥VGPR的患者进行评估；在随访1、2和3年时，对未发生疾病进展且上次评估时MRD阴性的患者进行评估。诱导/巩固治疗的MRD数据仅按MFC（10-5）列出。维持治疗和随访期间10-5的MRD数据采用NGS/MFC的综合结果（仅在NGS不可用时使用MFC）。维持治疗期间10-6的MRD数据仅由NGS提供，因为MFC在此阈值下具有局限性。
研究结果
与VTd相比，D-VTd诱导治疗（35% vs. 23%；P< 0.0001）和巩固治疗后（64% vs. 44%；P<0.0001）均能提高总体MRD阴性率（10-5）。在维持治疗期间，接受DARA治疗的患者总体MRD阴性率更高[D-VTd/DARA vs. D-VTd/OBS：10-5，77% vs. 71%,（P=0.0417）；10-6，61% vs. 52%,（P=0.0365）；VTd/DARA vs. VTd/OBS：10-5，71% vs. 51%,（P=0.0001）；10-6，48% vs. 31%，（P<0.0001）]。诱导治疗后MRD阴性的患者的PFS获益更优；然而，无论MRD阴性与否，与接受VTd治疗的患者相比，接受D-VTd治疗的患者诱导治疗后的PFS显著提高（MRD阴性：HR 0.399；P<0.0001；MRD阳性：HR 0.741；P=0.0018）。
巩固治疗后达到MRD阴性的患者也有更好的PFS；然而，无论巩固治疗后的MRD状态如何，DARA维持治疗都提供了PFS获益：DARA MRD阴性 vs. OBS MRD阴性（HR 0.544；P=0.0007）和DARA MRD阳性 vs. OBS MRD阳性（HR 0.484；P<0.0001）。接受DARA维持治疗的MRD阳性患者与OBS组的MRD阴性患者之间观察到PFS的重叠。在总体MRD阴性率和持续MRD阴性率（10-5和10-6）方面，接受D-VTd/DARA治疗的患者在所有测定的时间点上均观察到最高的MRD阴性率，而且在每个诱导/巩固治疗组中，与OBS组患者相比，接受DARA维持治疗的患者的MRD阴性率更高。
总结
这项基于MRD分析的数据表明，D-VTd诱导/巩固治疗和DARA 维持治疗可为适合移植的NDMM 患者带来得最深和最持久的MRD阴性缓解。此外，无论MRD状态如何，接受DARA维持治疗都能带来PFS获益。这些数据支持将D-VTd诱导/巩固治疗作为适合移植的NDMM患者的标准治疗方法，并证明了在维持治疗期间使用DARA单药治疗长达2年的额外获益。
小结
MRD作为评估MM疗效和预测患者预后的重要生物标志物，其检测技术的进步和临床应用的探索是当前研究的热点。本次IMS大会中，多项研究展示了MRD阴性与患者更好的PFS和OS之间的相关性，并探讨了MRD动态监测在指导治疗决策中的价值。
英国骨髓瘤XI研究显示，对于持续MRD阴性的MM患者，停止维持治疗可能是可行的，且疾病进展风险较低。此外，MRD的动态变化与骨髓微环境中的免疫特征变化相关，这可能反映了MRD状态背后的生物学特性。RADAR研究和CASSIOPEIA研究等提供了MRD在适合移植的NDMM患者中作为预后和预测治疗反应的有力证据，并强调了在治疗过程中定期评估MRD的重要性。MILESTONE研究则探索了基于MRD状态延迟ASCT的可能性，为个体化治疗提供了新的思路。CASSIOPEIA研究结果支持将D-VTd诱导/巩固治疗和DARA维持治疗作为适合移植的NDMM患者的标准治疗方法，并可能改变未来的治疗策略。
总体而言，MRD的研究进展不仅加深了我们对MM疾病生物学的理解，也为临床治疗提供了新的策略，有望实现更精准的个体化治疗，并最终改善MM患者的预后。
排版编辑：Mathilda
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