2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）日前在西班牙巴塞罗圆满落幕。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，不同肿瘤领域的多项研究披露了最新研究进展，共同推动肿瘤学科的全球发展。在肺癌领域，PD-1抑制剂联合化疗是目前驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗选择。本次大会上，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授团队公布了一项特瑞普利单抗联合自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法±化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期研究（摘要号1322P），在免疫联合化疗的基础上再增加CIK，中位无进展生存期（PFS）达到了令人瞩目的20个月[1]。【肿瘤资讯】特邀韩宝惠教授解读研究结果、临床意义，并展望未来方向。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 名誉副院长
上海交通大学附属胸科医院 学科带头人
亚太医学生物免疫学会 副会长及肿瘤分会主任委员 中华肺癌学院 执行主席
国家药监局（CFDA） 审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会 前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会 副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会 主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 副主委
中华医师学会呼吸分会 常委
中国医师学会肿瘤分会 常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会 主委
上海市抗癌协会第八届理事会 副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会 首席顾问
锋芒毕露：特瑞普利单抗+CIK+化疗联合方案中位PFS达到20个月新高度，中位OS未来可期
Q1：特瑞普利单抗联合CIK±化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期研究在2024 ESMO大会上公布了重磅研究结果。作为该研究的PI，请解读研究结果，并谈谈这一研究结果对未来临床实践可能有哪些启示和价值？
韩宝惠教授：
研究背景：免疫疗法为晚期NSCLC带来了革命性突破，PD-1抑制剂联合化疗已成为目前驱动基因阴性晚期NSCLC的标准一线治疗选择，但仍有许多临床需求尚未得到满足。比如，部分患者对免疫治疗的应答率较低，为提高免疫治疗应答率，目前常采用免疫治疗与化疗、抗血管生成药物、放疗等疗法的联合。然而，联合治疗的最佳方案尚不明确，需要进一步评估不同联合治疗方案的疗效和安全性，以找到最有效的治疗组合。此外，即使一些患者对免疫治疗有初始应答，也难以实现长期生存。这需要我们开发新型疗法，以期通过免疫系统持续攻击肿瘤细胞增强疗效，或探索免疫治疗维持治疗策略，而延长患者的PFS和OS。
研究方法：本次大会上报道了一项特瑞普利单抗联合CIK±化疗用于PD-L1≥1%驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性的研究（ChiCTR2000035573）[1]。患者按1：1随机接受A组特瑞普利单抗+CIK+化疗或B组特瑞普利单抗+CIK治疗。主要终点为安全性和PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。另外，我们也对潜在生物标志物进行了探索性分析。该研究曾在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布了初步结果[2]，良好的临床活性令人印象深刻，本次报道为中位随访18.1个月时的研究结果。
PFS显著延长至20个月
共40例患者被随机分组，中位年龄为64岁，其中60%的患者PD-L1≥50%。对A组的19例患者和B组的20例患者进行分析。A组（特瑞普利单抗+CIK+化疗）的中位PFS对比B组（特瑞普利单抗+CIK）显著延长，分别为20.0个月 vs 6.0个月（HR=0.335，P=0.0038）。在CHOICE-01研究中，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性患者的中位PFS为8.9个月。本研究中，A组患者的中位PFS达到了前所未有的新高度。结果提示，CIK的加入可以有效改善免疫治疗疗效，延缓疾病进展和免疫耐药，对后续治疗选择和整体疗效具有重要的意义。亚组分析显示，接受≥5周期CIK输注患者的中位PFS显著更长（P<0.0001）。
高效持久缓解，安全性良好
A组和B组的ORR分别为47.37%和60%，DCR分别为100%和90%，中位DoR分别为16.7个月和6.5个月。A组较B组有更高的DCR和更持久的疗效，中位DoR也为既往CHOICE-01研究中特瑞普利单抗联合化疗的中位DoR（8.4个月）的近2倍，说明A组患者的疾病在相当长的一段时间内得到了较好的控制。A组的中位OS尚未达到，B组的中位OS为17.0个月（HR=0.382，P=0.0479）。安全性方面，未见新发安全性信号。
综上，特瑞普利单抗联合CIK+化疗在PD-L1≥1%的驱动基因阴性晚期NSCLC患者中表现出卓越疗效和良好的耐受性。研究证实特瑞普利单抗联合CIK疗法为晚期NSCLC提供了新思路和新策略。特瑞普利单抗联合CIK+化疗有望成为晚期NSCLC的一线治疗新模式，期待该研究的OS结果，以及更大样本量的Ⅲ期研究结果。
特瑞普利单抗联合CIK具有“踩刹车”/“加油门”双重免疫机制：协同增效杀伤肿瘤细胞
Q2：这项研究采取的CIK联合免疫治疗/化疗具有怎样的协同抗肿瘤机制？您如何看待这种联合策略的未来应用前景？
韩宝惠教授：
免疫疗法、CIK、化疗调动全身免疫反应增加抗肿瘤活性
总体而言，CIK与免疫疗法的联合可通过“踩刹车”、“加油门”双重免疫作用机制，增强抗肿瘤作用；二者联合亦能改善免疫微环境；化疗后患者血液中会暴露更多抗原，后续采集的自体单个核细胞，可促使CIK细胞携带更多具有杀伤作用免疫细胞，化疗对于CIK与免疫的疗效也有重要的作用和贡献。
CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞，它是将自体单个核细胞在体外经过多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞[3]。首先，免疫疗法通过“踩刹车”，解除肿瘤细胞与T细胞之间的免疫检查点抑制通路，解除T细胞的抑制状态，恢复T细胞的活性；而CIK细胞可诱导更多免疫细胞及细胞因子生成，通过“加油门”的方式，进一步增强T细胞的杀伤作用；且免疫疗法“踩刹车”解除免疫抑制的作用不仅限于T细胞，还可能提升CIK的杀伤作用，增强整体免疫细胞活化水平。其次，特瑞普利单抗可增加肿瘤细胞的易感性，使它们更容易被CIK细胞识别和杀伤，并使更多的肿瘤细胞表达死亡受体，增强CIK细胞诱导肿瘤细胞凋亡的效果。第三，二者联合还能共同改善肿瘤微环境，增加免疫细胞在肿瘤部位的浸润，从而更强效地杀伤肿瘤细胞[4]。另外，如前所述，先给予化疗再给予免疫联合CIK的模式，使得大量暴露抗原的情况下，诱导产生的CIK细胞可能具有更强、更持久的杀伤作用，体现在研究数据上，三者联合不仅提高了ORR，DoR和PFS结果也很优异，中位PFS超过了20个月。
免疫联合CIK±化疗模式未来可期，期待大规模临床研究的开展
在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上报道的一项研究[5]显示，CIK疗法联合免疫检查点抑制剂治疗转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性令人鼓舞。在225例重度经治的转移性实体瘤患者中，67例达到ORR，其中1例肝癌患者完全缓解，DCR为58.9%，所有不良事件均可耐受。亦有多项CIK疗法联合免疫治疗研究正在肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤领域展开探索，值得期待。作为中国免疫治疗的先行者和引领者，PD-1单抗特瑞普利单抗在临床实践中能为多种实体瘤带来生存获益。在CHOICE-01研究中，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的中位PFS为8.4个月，中位OS为23.8个月[6,7]。
通过这项研究，我们验证了特瑞普利单抗联合CIK±化疗这种新型模式在晚期NSCLC中的治疗潜力，CIK疗法有望成为包括肺癌在内多种实体瘤治疗的重要组成部分。未来需要开展大规模临床试验进一步验证该联合模式的疗效和价值。
随着我们对肺癌免疫微环境的深入理解，以及对生物标志物的探索，希望能够更好地筛选出适合 CIK 疗法的患者人群，实现精准治疗。也希望未来能够更致力于优化CIK细胞的制备工艺，使其具有更强的抗肿瘤活性和持久性，减少潜在的副作用，使患者获益最大化。总体而言，CIK疗法在实体瘤，特别是肺癌中具有广阔的应用前景，从技术更新、精准治疗等方面探索更有效、更安全的治疗策略，可以为患者带来更好的生存机会和生活质量。
革故鼎新：特瑞普利单抗四联方案数据更新，新型免疫联合治疗前景广阔
Q3：后PD-1时代，对于晚期NSCLC患者，您认为本次ESMO大会上还有哪些值得关注的免疫治疗研究？免疫治疗未来的突破方向有哪些？
韩宝惠教授：
后PD-1时代，免疫治疗未来可能在1）联合治疗策略的创新；2）新型免疫检查点抑制剂的开发；3）个体化免疫治疗的发展等方面取得突破。
联合治疗策略的创新：除了上述特瑞普利单抗+CIK±化疗，特瑞普利单抗还有一项联合索凡替尼+培美曲塞和铂类（AP）化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的单中心、Ⅱ期研究（摘要号1345P）[8]值得关注。索凡替尼是一种新型的小分子TKI，可同时靶向VEGFR1-3、FGFR1和CSF-1R，通过抗血管生成和针对CSF-1R进行免疫调节的双重活性发挥抗肿瘤作用。既往报道的数据显示，无论患者是否伴有驱动基因突变，该四药联合方案均具有可观的抗肿瘤活性，且耐受性良好[9]。本次大会上报道的更新数据显示，截至2024年4月15日，无驱动基因突变的初治患者（队列1）和既往TKI治疗失败的具有驱动基因突变的经治患者（队列2）的ORR均达到58.1%，中位PFS分别为10.4个月和10.2个月。两个队列中，无脑转移的患者较伴脑转移的患者可获得更长的中位PFS，队列1中为15.4个月 vs 8.3个月（P=0.095），队列2中为尚未达到 vs 8.5个月。队列1中，11例微卫星稳定患者的中位PFS达到15.4个月[8]。因此，该研究进一步告诉我们，对于晚期非鳞NSCLC（尤其是无脑转移的患者），无论是否存在驱动基因突变，创新四联方案特瑞普利单抗联合索凡替尼+AP化疗的疗效令人鼓舞，安全性可接受。
新型免疫检查点抑制剂的开发：除了PD-1和CTLA-4等已被广泛研究的免疫检查点，还有许多其他潜在的靶点有待开发，例如LAG-3、TIM-3、TIGIT等免疫检查点分子在调节免疫反应中也起着重要作用。针对这些新靶点的抑制剂可能为晚期NSCLC患者提供更多的治疗选择。今年ESMO大会上，两项PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂和LAG-3抑制剂的研究入选了LBA研究（摘要号LBA52、LBA53）[10,11]，体现出临床对新型免疫检查点抑制剂的开发热情和重视程度。此外，不断优化免疫检查点抑制剂的设计，改进其结构和功能也是需要努力的方向。
个体化免疫治疗的发展：需要探索更多、更好的免疫治疗生物标志物和检测技术，以及基于患者免疫系统特征的个体化治疗，为患者选择最适合的免疫治疗方案。还需要进行免疫耐药后的治疗探索，今年ESMO大会上将报道一项针对已确定耐药通路的1b/2a期精准免疫治疗研究（摘要号LBA8）[12]，期待该研究结果能给我们更多启示。
总体而言，在后PD-1时代，晚期NSCLC患者的免疫治疗仍有很大的发展空间。通过以上方面的努力，免疫治疗有望为晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。特瑞普利单抗作为国产原研PD-1之光，期待其未来在肺癌领域继续大放异彩，在创新的道路上不断引领肺癌诊疗的发展，造福更多患者！
1. Runbo Zhong, et al. A phase II trial of autologous cytokine-induced killer （CIK） therapy plus Toripalimab with or without chemotherapy as first line treatment in advance NSCLC. 2024 ESMO Abs 1322P.
2. Baohui Han, et al. Toripalimab in Combination with ClK Cells in Patients with Advanced NSCLC: An Exploratory Study. 2022 WCLC Abs WS.08.10.
3. Gao X, Mi Y, Guo N, et al. Cytokine-Induced Killer Cells As Pharmacological Tools for Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2017 Jul 6;8:774.
4. Meng Y, Yu Z, Wu Y, et al. Cell-based immunotherapy with cytokine-induced killer （CIK） cells: From preparation and testing to clinical application. Hum Vaccin Immunother. 2017 Jun 3;13（6）:1-9.
5. Jonggwon Choi, Jong Yeup Kim, et al. A retrospective analysis of the clinical characteristics of metastastic solid cancer patients with cytokine-induced killer cells combined immune checkpoint inhibitor immunotherapy. 2024 AACR Abs 3595.
6. Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial （CHOICE-01）. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41（3）:651-663.
7. Jie Wang, Zhijie Wang, Lin Wu, et al. Final overall survival and biomarker analyses of CHOICE-01: A double-blind randomized phase 3 study of toripalimab versus placebo in combination chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract #9003.
8. Wen Feng Fang, et al. Surufatinib plus toripalimab combined with pemetrexed (A), and platinum (P) in patients (pts) with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC): Updated results of a single-center, phase II trial. 2024 ESMO Abs 1345P.
9. Wen Feng Fang, et al. A single-center, Phase II study of surufatinib combined with toripalimab, pemetrexed(A), and platinum (P) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC). 2023 ESMO IO Abs 74P.
10. David R Spigel, et al. Interim Analysis of GALAXIES Lung-201: Phase 2, Randomized, Open-label Platform Study of Belrestotug Plus Dostarlimab in Patients (pts) With Previously Untreated Locally Advanced/Metastatic (LA/M) PD-L1 High (TPS >/=50%) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2024 ESMO Abs LBA52.
11. Nicolas Girard, et al. Nivolumab (NIVO) plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy (PDCT) vs NIVO + PDCT as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV or recurrent NSCLC: results from the randomized phase 2 RELATIVITY-104 study. 2024 ESMO Abs LBA53.
12. Pascale Tomasini, et al. Precision Immuno-Oncology for advanced Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with PD-(L)1 inhibitors Resistance (PIONeeR): a phase Ib/IIa clinical trial targeting identified resistance pathways. 2024 ESMO Abs LBA8.
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