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「少靶真探营」BRAF V600E突变晚期右肺腺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超13个月

09月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

近年来，恶性肿瘤的靶向治疗药物的研发如火如荼，RET、MET、BRAF、EGFR20ins等少见突变靶点的药物陆续研发成功并获批上市。2023年3月，备受期待的达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）药物组合在我国成功获批上市，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC，为广大晚期肺癌患者重燃了生存之光。这一突破性的双靶疗法，很快被纳入新版国家医保目录，极大地提高了药物可及性，D+T也因此被2023年的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》升级为“Ⅰ级推荐”。随着D+T方案在临床实践中的日益深入，我国数量庞大的BRAF V600突变NSCLC患者生存获益实现了显著提升。

本期“少靶真探营”将分享一例右肺腺癌T3N2M1a IVA期BRAF V600E 突变阳性老年患者使用达拉非尼联合曲美替尼二线治疗后疗效评价达部分缓解 (PR)，目前无进展生存期 (PFS) 已达13个月以上的诊疗经过。该病例由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）周倩倩医生提供，并邀请中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）夏大庆教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

夏大庆

副主任医师

中国医药教育协会呼吸病康复专委会委员
安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员
安徽省医学会结核病分会委员
安徽省抗癌协会分子靶向与肿瘤免疫治疗专委会委员
安徽省老年医学会肺癌专业委员会委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫专业委员会委员
安徽省抗癌协会肿瘤光动力专业委员会委员
中华中医药学会中西医结合肺癌诊治一体化平台委员
中华中医药学会会员
中国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会委员
亚洲冷冻学会会员
擅长EBUS相关操作及呼吸介入诊疗技术
参与多项安徽省科技公关项目研究
发表SCI及中文核心杂志文章10余篇
安徽省五一劳动奖章获得者
安徽省金牌职工、安徽省岗位技术能手

周倩倩

主治医师

科学技术大学附一院呼吸与危重症医学科
中国药物滥用防治协会烟草依赖与戒烟分会委员
安徽省全科医学会呼吸专委会委员
中日医院进修肺血管病6月

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，71岁

现病史：患者25月前因咳嗽、咳痰伴痰中带血，行支气管镜检查，活检病理提示支气管粘膜慢性炎伴鳞状上皮化生。2022年6月29日再次就诊完善胸部CT检查考虑肺癌伴转移可能性大，入院后持续发热，考虑肺部感染、肺癌可能，积极予以头孢哌酮舒巴坦+去甲万古霉素联合抗感染治疗，患者体温恢复正常。后于2022年7月1月完善B超引导下右肺穿刺，活检病理结果提示浸润性腺癌。2022年7月14 日8基因突变联合检测回示BRAF、PIK3CA突变，遂在排除化疗禁忌后行“培美曲塞800mg+卡铂0.4g”化疗联合贝伐珠单抗0.4g治疗4次，2022年10月29到2023年5月1日期间行“培美曲塞0.8g单药”方案化疗维持5次。

个人史：吸烟40年 1-4包/天，已戒烟9年，饮酒史40年，半斤/天，已戒9年。

既往史、家族史、婚育史：无殊。

其他辅助检查：

常规检查：白细胞计数 14.94×10⁹/L↑，红细胞计数 4.41×10¹²/L，血红蛋白量 120.0g/L，血小板计数 249×10⁹/L；肝肾功能及电解质未见明显异常；风湿免疫相关：无殊；弥散性血管内凝血（DIC）检查：D-二聚体 1.08mg/L。
影像学检查：2022年7月1日头颅增强MRI 结果示：1、多灶性腔隙性脑梗塞；2、余脑实质未见明显异常强化；腹部CT：平扫未见明显异常。2022年7月2日骨ECT：双下肢长骨骨代谢异常，考虑为肺性骨病。

临床诊断：1. 右肺腺癌T3N2M1a IVA期，BRAF突变，丰度 24.0%；PIK3CA突变，丰度 1.6%；2. 高血压。

图1: 患者既往体检CT检查结果（2019.5.28）

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图2: 患者基线胸部增强CT检查结果（2022.6.17）

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图3: 患者基线支气管镜检查结果（2022.6.17）

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图4: 患者B超引导下肺穿刺病理结果（2022.7.1）

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图5: 患者基因检测报告

治疗过程

化疗联合抗血管生成治疗

患者于2022年7月至2022年10月行培美曲塞800mg+卡铂0.4g+贝伐珠单抗0.4g 治疗4疗程，疗效为部分缓解（PR）（图6）。2022年10月29日起改行培美曲塞800mg单药维持3次，随访病灶评估稳定。2023年5月30日患者门诊就诊，建议改行“达拉非尼联合曲美替尼”方案。但患者基于经济原因，继续维持单药培美曲塞治疗2次。

图6: 患者一线治疗期间CT随访检查结果

改用“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS达13个月+

自2023年7月1日起，患者开始口服达拉非尼+ 曲美替尼靶向药物治疗，至2024年3月18日疗效评估PR。同日患者行肺部CT平扫+增强示：左肺下叶（薄层im143）见团块状软组织密度影，密度欠均匀，边界尚清晰，边缘呈浅分叶状，肺窗测其大小约28mm×24mm，纵隔窗减影不明显，增强扫描基本未见明显强化。双肺另见多发小结节影，边清，较大者直径约5mm。两肺透亮度增加，见多发大小不等圆形/类圆形薄壁/无壁透亮区；双肺内见散在条索状密度增高影，密度不均，边界欠清。后行CT引导下肺穿刺，结果示左肺下叶病灶为局部纤维组织增生伴玻璃样及黏液样变性，肺泡间隔增宽，散在少量炎细胞浸润。符合炎性病变。故继续予以患者达拉非尼 150 mg bid + 曲美替尼2 mg qd靶向维持治疗。治疗过程中，患者无胃肠道反应及皮疹及血液毒性等。2024年6月22日最近一次复查肺CT维持PR。

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图7: 患者双靶方案治疗后CT随访检查结果（PR）

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图8: 患者双靶方案维持治疗CT复查检查结果（PR）

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图10. 患者双靶方案治疗期间肿瘤标记物变化情况

专家点评

夏大庆教授：“达拉非尼+曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案成功纳入我国医保，未来将深度改善我国BRAF V600突变肺腺癌患者长期获益

临床上92%的BRAF V600突变肺癌患者，皆为肺腺癌，临床人群特征一般认为与年老、女性、不吸烟相关，易发生骨、肺、胸膜、脑转移，但认识尚不充分，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均建议所有晚期肺腺癌患者进行BRAF检测，而不考虑其临床特征^{[1, 2]}。该例患者即使在一线治疗中期经基因检测后发现BRAF突变，但仍因经济原因未立即改用D+T方案治疗，退而求其次选择了传统的化疗方式。值得庆幸的是，不久后，达拉非尼联合曲美替尼顺利纳入我国医保，降低了患者治疗成本，进一步提升了药物的可及性。随着患者更改为D+T方案，近在治疗一个月内即取得了PR最佳疗效评价，并实现了超13个月的PFS，且至最近一次复查仍为持续获益。D+T方案带来的稳健疗效令人十分鼓舞。

本例患者关键问题在于双肺多发结节的鉴别诊断，临床上对于肺内直径≥3 cm的圆形病灶称为肿块，直径<1 cm的圆形致密影称为小结节，而直径介于1～3 cm之间称为大结节^[3]。本例患者左肺下叶最大的结节为2.8 cm x 2.4 cm，其余大部分结节均小于1 cm，因此主要为小结节病变。此外，临床上对于肺内多发结节的鉴别可根据结节的边界、衰减、特征性解剖分布进行。结节的解剖学分布或位置在鉴别诊断中更具有价值，如弥漫与局灶或成簇分布、中心与外周分布、上叶与下叶分布等。

临床实践中，肺部炎性结节和小肺癌是孤立性肺结节最为常见的两种类型，临床实践中，相当一部分肺部炎性结节与肺癌结节CT表现类似，极易误导临床诊断，准确的鉴别诊断对降低肺内良性病变手术切除率至关重要。通常而言，肺癌结节多分布于右肺上叶，炎性结节多见于下叶；肺结核好发于上叶尖后段及下叶背段；肺隐球菌结节多位于肺外带胸膜下区，右肺、下叶多见。本例患者最大结节见于左肺下叶，符合炎性结节好发部位。除此以外，结节的形态学特征也是鉴别的重要指标之一，深分叶对肺癌的诊断意义较大，约82%肺癌有分叶征；瘤肺界面清晰是肺癌结节与炎性结节鉴别点，两者的毛刺特征也有区别。肺炎性结节影像学表现多为边缘模糊（与炎症细胞浸润、肺泡间隙炎性渗出有关）且分叶征少见。由于本例患者有肺癌病史，且左肺下叶团块状影像学表现软组织边界尚清晰，边缘呈浅分叶状，故较难以鉴别。行CT引导下肺穿刺证实为局部纤维组织增生伴玻璃样及黏液样变性，肺泡间隔增宽，散在少量炎细胞浸润。符合炎性病变。这一病例提醒临床医师在诊断肺结节或肿块性质时，医师不能单靠某种影像征象为病变定性，需综合病变的多种征象综合判断，才能提高准确性。

本案例进一步验证了D+T方案在真实世界中的强效疗效和较优的安全性特性。达拉非尼+曲美替尼作为我国用于BRAF V600突变晚期NSCLC的靶向疗法，有望持续为我国及全球BRAF突变晚期NSCLC患者提供更长生存获益。

审批码TML0030490-72422，有效期至2025.09.09，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Nguyen-Ngoc, T., et al., <em>BRAF</em> Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2015. 10(10): p. 1396-1403.
2. Pennell, N.A., et al., Biomarker Testing for Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: Real-World Issues and Tough Choices. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2019(39): p. 531-542.
3. Odermatt, M. and M. Furrer, [Solitary pulmonary nodule on CT - observation or surgical resection?]. Ther Umsch, 2012. 69(7): p. 394-400.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX