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「少靶真探营」选对方案是关键！BRAF V600突变晚期肺癌患者因“D+T”双靶方案二线治疗实现肺部及多发转移病灶退缩明显

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的转移部位，也是导致死亡的主要原因，脑转移患者的自然平均生存时间仅为1～2个月。驱动基因阳性NSCLC患者脑转移的发生率约为31%^[1]。随着分子靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，阳性驱动基因NSCLC脑转移患者获得了显著的生存获益。2022 年 3 年，随着达拉非尼 + 曲美替尼双靶治疗方案在国内获批肺癌适应症，BRAF V600 突变 NSCLC 患者终于迎来了长期生存的曙光。

本期“少靶真探营”将分享一例右肺中叶腺癌IV期（肺内、淋巴结、脑、肾上腺转移）、脑内多发占位病变并广泛水肿患者的诊疗经过。该患者一线抗血管生成联合化疗后精神状态一般，食欲一般睡眠差，体力差。随着双靶治疗方案在我国的顺利获批，2023年3月予以患者 “达拉非尼联合曲美替尼”方案作为二线治疗。靶向治疗2个月后肺部原发病灶、多发转移瘤退缩明显，且患者无明显不良反应，整体状态良好。疗效评估持续SD，至最后一次随访时患者肺内及转移病灶仍维持病情稳定，无进展生存期（PFS）已超14个月，并持续获益中。并该病例由广州医科大学附属第二医院蔡燕燕医生提供，并邀请广州医科大学附属第一医院林心情教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

林心情

副主任医师，博士，硕士生导师

广州医科大学附属第一医院
广州呼吸健康研究院，副主任医师，博士，硕士生导师
第二届广东实力中青年医生
第九届羊城好医生
广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主委
中国呼吸病学会肺癌协作组青年委员
中国肺癌防治联盟青年委员
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会常委兼秘书
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员
广州抗癌协会肺癌专业委员会委员
国家微创肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肺结节专业委员会委员
从事肺部肿瘤临床诊治工作，注重免疫治疗相关不良反应的管理（免疫性肺炎、皮炎、结肠炎等）和肺癌少见癌种（淋巴上皮癌）的诊治，对呼吸内科其他常见病和少见病方面及危重症救治方面有一定造诣。能熟练进行CT/B超引导下经皮肺穿刺术，经皮肺部肿瘤局部冷冻治疗，气管镜检查，参加和主持国家级、省市级课题7项，第一/共一发表SCI文章20余篇，核心期刊数篇。

蔡燕燕

副主任医师

广州医科大学附属第二医院
副主任医师
毕业于广州医科大学临床医学系，肿瘤科工作至今近30年，对肿瘤的化疗、内分泌治疗，靶向和免疫治疗有丰富的临床经验

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，73岁

病史摘要：患者无明显原因渐出现走路不稳，有踩棉花感，需要在拐杖行走，无持物不稳，伴左下肢麻木，双下肢乏力，伴头疼，夜间八九点发作，呈搏动样疼痛，2022年6月30日因行走不稳发生跌倒，患者左手前臂受伤，出现大面积淤青，到医院急诊就诊，2022年6月30日在我院首诊。

既往史：平时身体良好，十几年前因失眠欠佳，情绪不稳诊断郁抑症，否认糖尿病、冠心病等慢病史。

家族史：无特殊。

辅助检查：

2022年7月1日急诊头颅CT：正常。

2022年7月5日颅脑平扫+弥散DWI+血管成像平扫MRA示：1、脑内多发占位性病变并广泛水肿，转移瘤可能；2、脑内多发腔隙性缺血灶；3、双侧脑室周围脑白质疏松；4、脑动脉硬化。

2022年7月6日加做颅脑MR直接增强：脑内多发转移瘤病灶周水肿；胸部CT平扫及增强（含三维MPR）：1、右肺中叶占位并不张，考虑右肺中央型肺癌并纵膈、右肺门多发淋巴转移，双肺叶少许小结节；2、右侧胸腔少量积液。

2022年7月7日转入肿瘤科，给予胸腔穿刺引流，胸水送检病理检查和基因检测。

2022年7月11日胸水液基细胞学检查，见癌细胞结合免疫组化考虑为肺腺癌细胞。

免疫组化结果： TTF-1(+), NapsinA (+), CK (AE1/AE3)(+), ki-67 (约5%）CD68（组织细胞+），Calretinin (-)。

2022年7月25日基因检测结果：EX15 BRAF V600E+、PD-L1结果低度表达，TPS 5%。

临床诊断：右肺中叶腺癌IV期（肺内、淋巴结、脑、肾上腺转移）（BRAF基因V600E突变)；脑内多发占位性病变并广泛水肿。

治疗过程

一线治疗：抗血管生成 + 化疗

治疗方案：2022年7月27日至2023年2月6日：因家属无法承担巨额双靶（达拉非尼+曲美替尼）费用，决定先行化疗“贝伐珠单抗200mg靶向+培美曲塞600mgd1+奈达铂50mgd1-2化学治疗”*8程。

疗效评价：患者部分缓解、精神状态一般，食欲一般睡眠差，体力差。颅脑平扫+增强检查示：脑内多发异常强化灶，考虑转移瘤；胸部CT平扫及增强结果示右肺中叶占位并不张，右肺中央型肺癌并纵隔、右肺门多发淋巴结转移，病灶范围较前缩小，左肺叶小结节，右肾上腺转移灶较前相仿。

二线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为14个月+

治疗方案：2023年3月10日起予以患者“达拉非尼150mg, bid+曲美替尼2mg, qd”口服双靶方案。

疗效评价：2023年5月23日患者双靶治疗2个月后首次复查，影像学资料示患者肺部原发病灶及脑部多发转移病灶较前均退缩。随后患者分别在治疗后6个月、10个月随访，均症状缓解，影像学疗效评价持续“疾病稳定（病灶缩小）”，右肺中央病灶较前吸收，脑内多发转移灶较前略缩小。此外，患者在使用达拉非尼+曲美替尼”双靶方案期间精神状态良好，心情愉悦、脸色红润、食欲明显改善、体重增加、患者满意，且无不良反应。

2024年2月27日为进一步治疗收入院，近1月体重减轻5公斤。2024年2月27日头颅MR检查示：双顶叶近大脑镰旁新见结节影，考虑转移瘤；左额叶、枕叶脑皮层低信号结节影(含铁血黄素沉积) 同前，右侧侧脑室引流术后改变；左侧顶部金属伪影，考虑术后改变，同前；小脑半球周围柔脑膜线样强化，同前。2024年2月27日胸部CT：右肺下叶肺门旁软组织肿块较前缩小；周围少许阻塞性炎症同前，纵隔多枚小淋巴结，待排转移。2024年2月29日/2024年3月4日分别予以患者“培美曲塞50mg”鞘内注射治疗，过程顺利。出院情况：患者目前无发热，咳嗽、咳痰，无胸闷、心悸、胸痛。

专家点评

林心情教授：病灶退缩明显，安全性优，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案显著提高BRAF V600E突变晚期肺腺癌多发转移患者预后

脑转移是NSCLC患者的常见并发症和导致患者死亡的主要原因，约10-30%的患者在初诊即伴有脑转移或在疾病进展中出现脑转移^[2]。此外，BRAF 突变与肿瘤不良预后有关，研究证实，BRAF V600 突变 NSCLC 患者总生存期 (OS) 明显短于野生型患者^[3]。

BRF113928 研究是一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的 II 期临床研究，对比了 BRAF 抑制剂单药与 BRAF+MEK 双靶组合治疗 BRAF V600E 阳性晚期 NSCLC 的疗效。所有病人接受口服达拉非尼 ± 曲美替尼，21 天为一个周期，直至疾病进展。患者被分为三个队列，队列 A：纳入经治的患者，接受达拉非尼单药治疗，共 78 例；队列 B：纳入经治的患者，接受达拉非尼 + 曲美替尼治疗，共 57 例；队列 C：纳入初治的患者，接受达拉非尼 + 曲美替尼治疗，共 36 例。研究结果显示，队列 A 达拉非尼单药治疗的 ORR 为 33%，而队列 B 和队列 C 使用达拉非尼 + 曲美替尼的 ORR 明显提高，分别达到了 68.4% 和 63.9%。另外，队列 C 初治患者的中位缓解持续时间(DoR) 达到了 15.2 个月，而队列 B 经治患者的 DoR 为 9.8 个月。在安全性方面，达拉非尼 + 曲替尼双靶治疗治疗对比单靶治疗， 3-4 级 AE 发生率和单靶相似，使用达拉非尼 + 曲美替尼治疗中皮肤相关不良反应明显减少。研究结果提示无论是初治或是经治 BRAF 患者，双靶组合都能展现出良好的疗效和安全性^{[4, 5]}。

该患者首诊时即已诊断为右肺中叶腺癌IV期（肺内、淋巴结、脑、肾上腺转移）（BRAF基因V600E突变)且伴脑内多发占位性病变并广泛水肿，这通常预示着预后不佳。但彼时因家属无法承担巨额双靶（达拉非尼+曲美替尼）费用，故不得不采用抗血管生成联合化疗作为一线治疗。在治疗期间，患者尽管取得了一定的缓解，但精神状态一般，且食欲一般睡眠差，体力差。令人庆幸的是， 2022年3月，达拉非尼+曲美替尼双靶方案获国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC，也是目前中国首个批准针对BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的双靶向联合治疗药物，填补了长期以来的治疗空白。2023 年中国临床肿瘤学会 (CSCO) NSCLC 指南将达拉非尼 + 曲美替尼推荐级别提升至I级推荐，成为晚期 BRAF V600 突变 NSCLC 患者的一线标准治疗方案。这不仅意味着中国肺癌少见突变的患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑，同时也显著提升了该联合治疗方案的可及性，深度缓解了患者及其家属的治疗经济压力。

本案例中双靶方案虽然被患者选择作为后线治疗，但相比一线的化疗±抗血管靶向治疗，双靶方案不仅让患者病情快速得到控制，影像学多次评估显示原发灶和多发转移灶（尤其是脑转移）呈现长期稳定甚至缓慢缩小的趋势，并持续发挥优秀的肿瘤控制效果长达14个月以上，获益仍在持续中。在双靶方案长期治疗过程中，该患者全程治没有出现明显不良反应，突显了该方案的良好安全性和耐受性。这一点对老年患者尤为重要，因为它允许持续治疗，从而最大化临床获益。同时，用药过程中，患者的精神状态、食欲和体重均取得了明显改善，凸显了达拉非尼 + 曲美替尼双靶方案在控制疾病的同时改善患者生活质量的优势。随着临床研究和真实世界研究的不断深入，临床医生对BRAF V600突变晚期NSCLC患者双靶治疗方案的认识也日趋完善，患者的整体获益必将提升，未来还需开展相关研究探索下一步双靶方案耐药后的优选治疗方案，让患者有更优秀的治疗选择。

审批码TML0028664-68178，有效期至2025.09.05，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Iuchi, T., et al., Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer, and their association with epidermal growth factor receptor mutations. Int J Clin Oncol, 2015. 20(4): p. 674-9.
2. Okuno, T., T. Isobe, and Y. Tsubata, Current pharmacologic treatment of brain metastasis in non-small cell lung cancer. Clinical & Experimental Metastasis, 2024.
3. Marchetti, A., et al., Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol, 2011. 29(26): p. 3574-9.
4. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
5. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：C Y
排版编辑：CYX