肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因，其高复发率和缺乏有效的控制药物导致5年生存率仅为10％左右。HCC是一种受免疫系统调控的肿瘤，近年来免疫治疗在治疗实体肿瘤方面取得了重大突破，各种免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂（ICI），包括联合疗法，在临床应用和研究中都显示出良好的治疗效果。Wang X等在Medical Journal Chinese（中华医学杂志）上发表了一篇“Immunotherapy for hepatocellular carcinoma”的文章，综述了目前常用的免疫治疗策略和最新研究成果[1]，【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
HCC免疫治疗机制
免疫系统在肿瘤的发展中起着至关重要的作用，先天免疫系统和适应性免疫系统之间的相互作用使肿瘤能够有效地进行免疫监视。在以免疫抑制为特征的肿瘤微环境（TME）中，抗原识别受损，导致人体免疫反应失调，肿瘤逃避免疫。
HCC的肿瘤微环境复杂，患者通常表现出肿瘤微环境内的免疫功能受损。HCC中T细胞数量和活化状态是重要因素，T淋巴细胞数量减少会直接降低其抗肿瘤能力，抑制机体对肿瘤特异性的免疫反应，并促进肿瘤免疫逃逸。研究人员正在尝试使用各种免疫疗法来控制肝细胞癌中的T细胞浸润水平，例如T细胞受体工程T细胞（TCR-T)、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T)、疫苗、病毒和细胞因子疗法。因此，结合不同的免疫治疗方法可以产生更持久的抗肿瘤效果。
临床免疫治疗策略——ICI
PD-1抑制剂
2017年，纳武利尤单抗获批用于晚期HCC的免疫治疗。研究表明，晚期HCC患者的客观缓解率（ORR）为15%-20%。将纳武利尤单抗与抗血管生成药物联合使用可增强抗肿瘤效果。与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼联合纳武利尤单抗显著延长了ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS)。这种组合现在广泛用于HCC治疗。
卡瑞利珠单抗是一种经国家药品监督管理局（NMPA）批准的PD-1抑制剂，在HCC患者中显示出益处，ORR为14.7%，中位OS为14.2个月。
替雷利珠单抗对HCC患者安全且有益。在一项Ⅲ期试验中，其中位OS较索拉非尼更长（15.9个月 vs 14.1个月），不良事件更少。
PD-L1抑制剂
阿替利珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，主要通过结合肿瘤细胞表面的PD-L1，阻断其与T细胞上的PD-1和B7.1相互作用，从而发挥抗肿瘤作用。GO30140临床试验证实了阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗（T+A方案）在不可切除的HCC患者中的安全性和潜在疗效。随后，著名的IMbrave150临床试验显示，与一线药物索拉非尼相比，T+A治疗显著延长了PFS（6.8个月 vs 4.3个月）和一年生存率（67.2% vs 54.6%）。
度伐利尤单抗对于活检中PD-L1表达高或基线AFP>400 mg/dL的HCC患者表现出更好的治疗效果（OS 16.5个月 vs 5.7 个月）。
CTLA-4抑制剂
CTLA-4也是一个免疫检查点，主要表达于Treg和活化T细胞上。Treg细胞上的CTLA-4向效应T细胞传递直接的免疫抑制信号，发挥免疫抑制作用。CTLA-4抑制剂通过竞争性地与Treg细胞和活化T细胞上的CTLA-4结合，阻断后续的免疫抑制作用，从而发挥抗肿瘤作用。目前研究最多的CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗和tremelimumab（替西木单抗）。
其他ICI
新的免疫检查点如TIM-3和LAG-3已被发现可作为癌症治疗的靶点。TIM-3抑制肿瘤组织中效应T细胞的功能。阻断TIM-3表达可增强免疫细胞增殖和功能，尤其是与针对不同免疫检查点的双重免疫疗法相结合时。LAG-3存在于CD4+、CD8+T细胞和Treg细胞中。它通过与MHC Ⅱ类分子结合来抑制CD4+T细胞增殖，抑制CD8+T细胞的免疫反应，并激活Treg细胞分化和功能。
Relatlimab是首个LAG-3抑制剂，Relatlimab在治疗HCC患者方面的安全性和有效性目前正在临床试验中。该试验比较了Relatlimab与纳武利尤单抗联合使用和单独使用纳武利尤单抗在未来HCC治疗中的应用。
ICI双免治疗
ICI改善了抗肿瘤治疗，但单一疗法可能导致肿瘤耐药性和疗效降低。FDA批准伊匹木单抗和纳武单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在HIMALAYA临床研究中，替西木单抗与度伐利尤单抗的联合用药于2022年获得FDA批准，用于晚期HCC患者的一线治疗。
除了上述两种ICI联合策略外，目前正在进行临床试验，评估LAG-3抑制剂Relatlimab与纳武单抗联合用于晚期HCC患者或可切除HCC患者围手术期治疗的疗效。
“活”免疫治疗策略——ACT
ACT是指在体外扩增“活”免疫细胞（包括未经基因改造和基因改造的免疫细胞），然后将其重新引入患者体内以消灭癌细胞。未经基因改造的自体免疫细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL)、NK细胞、不变自然杀伤T(iNKT）细胞、细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞和其他自体免疫细胞。基因改造的免疫细胞包括TCR-T、CAR-T和CAR-NK细胞。由于T细胞易于获得且能够在体外进行显著扩增，目前的研究重点是基因改造和工程化T细胞。这些细胞在治疗HCC方面显示出良好的前景。
T细胞免疫疗法
TIL是从肿瘤组织中分离出来的自然浸润淋巴细胞。它们包含一群异质性免疫细胞，主要由效应T细胞组成，此外还有NK细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞等其他免疫细胞。研究表明，在HCC患者中，TIL以CD8+T淋巴细胞为主，TIL浸润比例高的患者术后复发率较低，生存率较高，提示HCC组织中浸润的TIL具有明显的抗肿瘤作用。目前尚无关于HCC TIL治疗的临床随机对照研究，可能是由于肝脏中淋巴细胞含量低，TIL分离和扩增困难、耗时且效率低。因此优化TIL制备和提高疗效将可能是HCC患者TIL治疗的方向。
TCR-T疗法包括识别能够识别TAA的特定TCR序列，然后利用基因工程将这些序列引入T细胞。这些经过修饰的T细胞随后被注入癌症患者体内，使其能够识别和消灭肿瘤细胞。HCC的自体AFP特异性TCR-T疗法临床试验正在进行中（NCT03132792)。此外，靶向GPC-3的 TCR-T可以识别和消除HLA-A2-GPC3+肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。一项针对HBV的TCR-T疗法在治疗HBV相关HCC的Ⅰ期临床试验未发现任何不良反应，并导致HBsAg和HBV DNA水平持续下降。该疗法具有抗肿瘤功效，可以清除HBV病毒，同时表现出良好的安全性和耐受性。
其他免疫治疗策略
肿瘤疫苗通过增强机体对TAA的免疫反应发挥抗肿瘤作用。相较于ICI和ACT，肿瘤疫苗在肿瘤治疗中的研究起步较早。但由于肿瘤的免疫逃避、难以找到合适的肿瘤抗原等挑战，肿瘤疫苗在抗肿瘤治疗中的应用受到限制。
在HCC治疗中，研究最广泛的肿瘤疫苗是DC和由TAA衍生的氨基酸序列组成的肽疫苗。将DC疫苗与ICI联合用于抗肿瘤治疗可能会产生更好的效果，但这需要进一步的临床研究来证实。研究表明，GPC-3疫苗可安全地治疗晚期HCC，并能激活HCC患者的肿瘤特异性免疫反应，改善预后。
结论
免疫治疗在HCC治疗中已显示出良好的前景，部分患者可获得完全或长期缓解。联合使用多种疗法已被证明更有效，但存在自身免疫性疾病和不良反应的风险。这些问题可能阻碍甚至中断抗肿瘤治疗，降低其疗效。因此，合理应用不同机制的免疫疗法是未来HCC免疫治疗的关键。未来HCC免疫治疗将针对抑制因子、重塑TME、确定特异性疗效标志物、使用免疫检查点调控和细胞免疫治疗。
[1].Wang X, Lu J. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Chin Med J (Engl). 2024 Aug 5;137(15):1765-1776.
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