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在真实世界中，曲妥珠单抗皮下注射的心脏毒性风险如何？

09月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，曲妥珠单抗是HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的治疗基石。随着皮下制剂在我国问世，乳腺癌治疗模式发生了新的转变。曲妥珠单抗可能对患者造成一定的心脏毒性，即左心室射血分数（LVEF）降低，但曲妥珠单抗诱发的心肌病通常在临床上是可控的。那么在临床实践中，曲妥珠单抗皮下注射的心脏毒性如何？意大利Rita De Sanctis等人的一项真实世界研究给出了一定答案^[1]。

背景

皮下制剂的开发解决了静脉给药的局限性，曲妥珠单抗皮下制剂的给药时间比静脉输注更短（分别为2-5分钟和30-90分钟），大大提高治疗的便利性和患者依从性。

在安全性方面，III期随机HannaH前瞻性试验的最终分析显示^[2]，皮下注射和静脉输注曲妥珠单抗的疗效和安全性相当，其报告的心脏不良事件发生率也相似（皮下注射组和静脉输注组分别为297例中的44例[14.8%]和298例中的42例[14.1%]）。而Rita De Sanctis等人的研究在真实世界人群中，评估了接受固定剂量皮下注射曲妥珠单抗与基于体重的静脉输注制剂的患者的心脏毒性发生率。

方法

研究回顾性地收集了2009年5月至2018年2月在意大利北部的转诊中心Humanitas癌症中心接受辅助化疗后，接受曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌所有连续患者的数据。包括经组织学证实的HER2+早期乳腺癌（I-IIIA 期）、LVEF ≥50%、通过超声心电图确定和至少 2 年的心脏病学随访的患者。

皮下注射曲妥珠单抗以600 mg的固定剂量给药，曲妥珠单抗静脉输注以6mg/kg（负荷剂量为8 mg/kg 后）的维持剂量每 3 周一次，持续 1 年（18个周期）。在首次使用曲妥珠单抗之前评估心脏功能，然后每 3 个月评估一次，直到治疗结束，此后每 1 年评估LVEF、心脏体征和症状。心脏事件定义为LVEF较基线降低≥10%，降至<50%，或发生充血性心力衰竭。

使用 Kaplan-Meier 方法对总体皮下和静脉输注人群评估 5 年无事件生存期（EFS）。采用log-rank检验检验组间差异。所有 p 值均为双侧， p ≤ 0.05 被视为具有统计学意义。

结果

研究评估了363例患者（362例女性；中位年龄55岁）的数据。其中，184例（50.7%）接受静脉输注曲妥珠单抗治疗，179例（49.3%）皮下注射曲妥珠单抗。90.4%的患者在曲妥珠单抗治疗之前给予蒽环类药物。静脉输注组的中位累积蒽环类药物剂量为240 mg/m²，皮下注射组的中位累积剂量为 240 mg/m²。蒽环类药物的类型是多柔比星（n = 308）或表柔比星（n = 20）。静脉输注组的蒽环类药物给药和曲妥珠单抗开始之间的中位时间间隔为 22 天，皮下注射组为 24 天。

总体而言，229例（63.0%）患者接受紫杉烷类与曲妥珠单抗联合治疗；其中，194例（53.4%）患者既往接受过蒽环类药物治疗。共有284例患者（78.2%）接受了放疗（142例在左侧，4例双侧）。除5例射血分数在50 - 55%之间的患者外，所有患者的基线射血分数（EF）均>55%。19.6%的患者报告目前吸烟；11.3%的患者在首次肿瘤访视时戒烟；37.7%的患者表现出心脏合并症，29.8%的患者定期使用心脏病药物；此外，3.3%的患者患有糖尿病。

在预定的 5 年观察期内，整个队列中符合标准的事件发生率为11.8%（n = 43）。所有患者均显示LVEF降低，中位降低12%（图1）。两组之间在皮下或静脉输注组的每个时间点的 LVEF 值没有统计学差异（交互作用检验，p = 0.38）。

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图1 3、6、9和12个月以及2、3、4和5年时随时间推移的LVEF基线测量值

几乎所有心脏事件发生在曲妥珠单抗给药期间，除了两例（治疗结束后5个月和22个月）。没有发生充血性心力衰竭病例，也没有观察到每位患者的多起事件。总共有 343 名患者完成了计划的曲妥珠单抗治疗，其中 20 名患者（5.5%）提前停药，其中 8 名患者接受了皮下注射曲妥珠单抗治疗，12 名患者接受了静脉输注治疗。

心脏事件的危险因素是心脏病治疗（有心脏药物与无心脏药物的患者的心脏事件：19.3% vs 8.7%，p = 0.004）和心脏合并症（18.2% vs 8.0%，p = 0.0033）。与主动吸烟和从不吸烟相比，既往吸烟者（21.9%）是心脏毒性的进一步危险因素，即使既往吸烟者心脏合并症的发生率没有更高（26.8% vs 38.0% vs 39.4%，分别在前吸烟者、现在吸烟者和从未吸烟者中；p = 0.30）。既往使用蒽环类药物治疗不是发生事件的危险因素（12.5% vs 5.0%，p = 0.40）。此外，基线EF、左侧放疗、BMI等级和糖尿病对心脏事件的发生没有影响。

在皮下注射和静脉输注曲妥珠单抗组中，5 年 EFS 分别为 90.5% 和 92.9%（图 2）。两个治疗组之间没有观察到差异（p = 0.30）。5 年时，8.3%的患者发生 EFS 事件。

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图2 静脉输注 vs 皮下注射中的EFS

讨论

该研究是目前已知最大的单中心研究，在真实世界中比较HER2+早期乳腺癌患者皮下注射与静脉输注曲妥珠单抗的心脏毒性。长期安全性分析表明，大多数心脏事件（主要是LVEF降低）发生在治疗期间，并且是可逆的。

大多数患者在曲妥珠单抗给药前接受了基于蒽环类药物的化疗（90.4%），静脉输注组和皮下注射组之间没有差异（静脉输注为89.7%，皮下注射为91.1%）。不能排除既往方案对曲妥珠单抗诱导的心脏毒性的潜在影响。

小结

该研究表明，皮下注射与静脉输注曲妥珠单抗相比，安全性更好。对于高危患者，可能更适合使用皮下注射曲妥珠单抗。目前曲妥珠单抗皮下制剂已纳入我国医保目录，可进一步提高药物可及性，减轻患者经济负担。另外，值得一提的是，固定剂量的帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂也已在我国上市，有望惠及更广大的患者群体。期待未来皮下制剂进一步推进乳腺癌便捷诊疗模式，保证安全有效的前提下，提高患者的治疗便捷性。

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参考文献

[1] De Sanctis R, et al. Breast. 2021 Jun；57:80-85.
[2] Jackisch C, Stroyakovskiy D, et al. JAMA Oncol 2019；5. e190339.

责任编辑：肿瘤资讯-kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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