HER2低表达乳腺癌是指具有低水平HER2表达（免疫组化[IHC]1+/2+而无基因扩增）的乳腺癌。德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型抗体偶联药物（ADC）的出现为此类患者带来新的治疗选择。近日发表的一篇综述全面总结了HER2低表达乳腺癌的现有证据，并指出未来探索和研究方向[1]。【肿瘤资讯】特对该文章进行整理，以飨读者
研究背景
DESTINY-Breast04研究显示在转移性HER2低表达乳腺癌患者中，T-DXd对比医师选择治疗可带来疗效的显著改善[2]，提示抗HER2治疗对此类肿瘤同样具有作用。因此需要进一步评估HER2低表达乳腺癌的生物学和临床特征，发展针对这一亚型的最佳治疗策略。
HER2低表达乳腺癌特征
1. 临床特征
多项研究对比了HER2低表达和不表达肿瘤特征。研究显示和HER2不表达肿瘤相比，HER2低表达乳腺癌具有更高比例的激素受体阳性（HR+）比例，更低的核和组织学分级和更低的Ki-67增殖指数[3]。
2. 分子特征
多项研究探索了HER2低表达乳腺癌的分子特征。一项研究发现此类肿瘤具有腔面型相关基因和两项PAM50特征上调，而增殖相关基因，基底样相关基因，酪氨酸激酶受体和三项PAM50特征下调[4]。其他研究显示不论HER2表达，HR+亚组主要由腔面型组成，而三阴性乳腺癌（TNBC）主要由基底样组成，提示HR状态和乳腺癌固有亚型相关性更高[5]。
还有研究发现HER2低表达和不表达肿瘤在常见基因突变和拷贝数变异上无显著差异[6]。因此，HER2低表达乳腺癌并非一种独特分子水平的亚型，HR状态可能是HER2低表达乳腺癌生物学的关键驱动因素。
3. 预后
HER2低表达是否独立预后因素还存在争议。有荟萃分析显示整体人群和HR+亚组中，HER2低表达肿瘤较不表达肿瘤具有更低的病理完全缓解（pCR）率，而HR-亚组则无显著差异[7]。同时，研究显示显示HER2低表达是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的独立预后因素，但是仅见于HR+亚组。而在转移性乳腺癌患者中，HER2低表达和更佳OS显著相关，和无进展生存期（PFS）不相关。因此现有证据难以得出确切结论。
4. 病程中HER2低表达状态变化
原发肿瘤和新辅助化疗后残留中的HER2不一致率为21.4%~36.4%，原发肿瘤和复发/转移病灶的HER2不一致率为27.6%~38%，转移灶首次和后续活检的不一致率接近50%[8-12]。因此新辅助后具有残留病或复发转移后有必要再次评估。
晚期HER2低表达乳腺癌的治疗
1. T-DXd
T-DXd包括曲妥珠单抗，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷和一个可裂解连接子。具有高药物抗体比（DAR=8），释放载荷可穿透细胞膜，显示出旁观者效应。
DESTINY-Breast04研究中，557例经治HER2低表达患者入组，随机接受T-DXd或医师选择化疗。结果显示T-DXd可显著改善中位PFS（9.9个月 vs 5.1个月，HR0.50，P＜0.001）和中位OS（23.4个月 vs 16.8个月，HR 0.64，P=0.001）。获益不论HR状态和HER2状态[2]。因此T-DXd已经获批用于晚期HER2低表达乳腺癌的治疗。
2. 戈沙妥珠单抗（SG）
SG是一种TROP2 ADC，包括TROP2抗体和SN-38载荷。ASCENT研究中，SG治疗TNBC显示出良好疗效[13]。事后分析显示26%的患者为HER2低表达，62%为HER2不表达。两类患者中SG均具有PFS和OS的显著改善。
TROPiCS-02研究在HR+/HER2-患者中进行，证实和化疗相比，SG可改善患者PFS和OS[15]。事后分析显示57%的患者为HER2低表达，43%为HER2不表达。SG可改善两个亚组人群的PFS和OS。
3. T-DXd和SG的最佳治疗顺序
对于HR+/HER2低表达乳腺癌，由于DESTINY-Breast04研究纳入接受过1~2线化疗的患者，而TROPiCS-02研究纳入接受过2~4线治疗患者，目前多部国际指南推荐T-DXd作为此类患者的二线治疗[16,17]。如果之前未使用过ADC，T-DXd或SG均可作为三线或后线治疗选择，但是最佳治疗顺序尚未确定。
对于HR-/HER2低表达乳腺癌，尽管T-DXd在HR-/HER2低表达肿瘤中较化疗具有更佳疗效，但由于DESTINY-Breast04研究仅纳入10%的HR-患者（n=58）[2]。而ASCENT研究仅纳入TNBC患者（n=468），主要终点是TNBC患者中SG的疗效[13]，因此在此类人群中SG的证据级别高于T-DXd。但是二者并未进行过头对头比较，因此两种药物均可作为二线或后续治疗选择。
4. ADC的颅内活性
DAISY研究中颅内病灶的ORR为30%[14]。DESTINY-Breast04研究中，35例脑转移患者接受T-DXd和化疗的颅内临床获益率（CBR）分别是58.2% vs 18.2%[2]。因此T-DXd对于HER2低表达肿瘤具有颅内疗效。
ASCENT研究入组61例脑转移患者，SG和化疗的颅内ORR分别是3%和0[13]。还需要研究来确定SG的颅内疗效。
正在进行的临床试验和新型药物
1. T-DXd
DESTINY-Breast06对比T-DXd和化疗在HR+/HER2低表达未经化疗、内分泌耐药晚期乳腺癌中的作用。DESTINY-Breast15研究评估了T-DXd在经治晚期HER2低表达或不表达乳腺癌患者中的作用。DESTINY-Breast08研究探索了T-DXd联合治疗的疗效和安全性。TRUDI、TRIO-US B-12 TALENT等研究则评估了T-DXd联合治疗在早期乳腺癌中的作用。
2. SG
ASCENT-07研究对比了SG和化疗在未经化疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效。
3. 新型药物
TROP2 ADC Dato-DXd，HER2 ADC SYD985、SHR-A1811、ARX788、MCLA-128等新型药物的临床研究正在进行。此外，靶向HER2的肿瘤疫苗等也显示出初步疗效。
未来方向
目前数据显示HER2 ADC对于HER2不表达乳腺癌同样具有疗效，有必要开展临床研究确定ADC对于此类患者的作用。目前HER2低表达乳腺癌的最佳治疗顺序还不确定，需要开展研究和制定相应指南提供治疗依据。同时也需要更新指南，更为准确地确定HER2状态。
小结
基于目前证据，HER2低表达乳腺癌不被视为一种独特亚型。但是临床研究显示HER2低表达乳腺癌有潜力成为抗HER2 ADC的目标人群。目前研究结果为HER2低表达乳腺癌的治疗选择和顺序提供了极具价值的信息。还需要更多研究评估ADC药物在HER2低表达和不表达乳腺癌中的疗效。
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