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程颖教授专访：依沃西单抗开启肺癌治疗新篇章，双抗药物创新突破，绘就广阔应用前景

08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年7月，“第十八届CSCO长白肿瘤年会”在吉林省长春市隆重召开，邀请了150位肿瘤领域的顶尖及知名专家进行授课，吸引了全国各地超过1500名临床专家参会。在“奋楫篇”环节中，中山大学肿瘤防治中心的张力教授分享了《双特异性抗体在肺癌中的研究现状和挑战》专题，引发广泛讨论。我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双抗新药——依沃西单抗，及其首个注册性Ⅲ期临床研究——HARMONi-A研究的成果，亦成为了关注的焦点。

基于此，本期「肿瘤资讯」荣幸采访了CSCO副理事长、吉林省癌症中心主任程颖教授，针对HARMONi-A研究的临床意义、双抗药物的特异性及应用前景等话题发表见解。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

本期特邀专家—程颖教授

专家介绍

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

非小细胞肺癌新突破：依沃西单抗改写

EGFR-TKI耐药后治疗格局

Q1：HARMONi-A研究在今年ASCO大会上宣布其达到主要研究终点，为EGFR-TKI耐药后NSCLC人群带来显著的生存获益。您作为本研究的参研专家，可否结合相关数据，谈谈HARMONi-A研究的临床意义？

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肺癌的发病率和死亡率多年来一直位居我国首位，2022年我国肺癌新发病例约106万，死亡人数约73万，严重威胁我国居民健康生活水平。其中肺腺癌最为常见，约占所有肺癌的50%，且约半数的中国患者存在EGFR基因突变，研究显示三代EGFR-TKI的中位PFS均在20个月左右，耐药仍不可避免，耐药后临床治疗选择有限，亟需探索新的治疗策略改善EGFR-TKI耐药人群的生存状态。

近年来，新型抗肿瘤药物的研发为EGFR-TKI耐药人群带来希望。依沃西单抗是我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，其首项注册III期临床研究HARMONi-A研究在今年ASCO公布数据，显示已达到主要研究终点，与标准化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著提高了PFS（7.1m vs 4.8m，HR 0.46，p＜0.001），降低了54%的疾病进展或死亡风险，并且在几乎所有亚组都观察到有统计学意义的PFS获益。

同时，OS曲线也在早期即出现分离，数据成熟度52%时OS的HR值为0.8，有明显的获益趋势，研究结果非常令人鼓舞。HARMONi-A研究的突破性成果验证了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者群体中的疗效，不仅展现了中国生物医药的创新实力，开创了EGFR-TKI耐药人群免疫治疗新纪元，也为此类患者群体点亮了希望之光。

2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC被NMPA批准上市，改写了中国EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗格局，为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来了新的标准治疗方案，随着依沃西单抗的上市应用，将为更多肺癌患者带来希望与福祉。

独特创新设计减毒增效，

依沃西单抗便捷高效

Q2：依沃西单抗是我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，可同时靶向PD-1和VEGF两个靶点，请您结合相关机制，谈谈依沃西单抗的特异性？

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依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF双抗新药，因其独特的药物结构和作用机制，比传统的免疫联合抗血管双药治疗具有潜在更优的疗效和更低的毒性。

依沃西单抗突破性在于独特的药物结构设计，其抗体两端不但能够同时靶向PD-1和VEGF，并且VEGF臂与PD-1臂还能互相促进对方与靶抗原的结合，实现疗效上的“双剑合璧”，起到1+1＞2的效果。除此之外，依沃西单抗还进行了Fc段的改造，在众多的氨基酸序列中找到了两个位点，将其中的亮氨酸（L）点突变为丙氨酸（A），从而消除了潜在的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。这也是双特异性抗体在增加靶点的基础上减少不良反应风险所做的努力。

从“两药联用”到“一药双靶”，是跨越式的创新和进步。依沃西单抗在减少联用药物的基础上提高了疗效，降低了不良反应风险，契合了双特异性抗体设计的初衷，为我们带来了更为便捷、高效的治疗体验。

双重维度彰显安全优势，

强化临床用药信心

Q3：请基于HARMONi-A研究的相关数据，谈谈依沃西单抗联合化疗的安全性表现？

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依沃西单抗展现出良好的安全性是其药物研发和临床应用重要的优势。依沃西单抗在结构上进行了改造，消除了Fc效应，以期提高安全性。这一特性在HARMONi-A研究的数据中得到了初步体现：依沃西单抗联合化疗整体安全可控，试验组常见TRAE的发生率与对照组相当，且多与化疗相关。

与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗组VEGF靶点相关的AESI发生率未见明显升高，且严重AESI发生率与化疗组相似。依沃西单抗联合化疗组任何级别irAE发生率仅为24.2%，≥3级irAE仅6.2%，irAE的不良反应谱与既往PD-1抗体相似，无特殊irAE发生。试验过程中由于TRAE导致依沃西单抗暂停给药的比例仅有5.6%，并未发生导致死亡的不良事件。与免疫联合抗血管及化疗的四药研究的安全性数据相比，双抗联合化疗展现了更好的安全性和耐受性。

综上所述，依沃西单抗在免疫和抗血管生成的双重维度都具有良好的安全性表现，为患者带来生存获益的同时兼顾了患者的生活质量，进一步巩固了我们临床应用的信心。

中国创新引领双抗研发新篇章，

肺癌领域展现广阔治疗前景

Q4：双特异性抗体的问世是生物医药领域的一大突破，为肿瘤治疗带来了新的可能性，受到广泛关注。请谈谈您认为双抗在未来肺癌领域的治疗中有着怎样的探索和应用前景？

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双特异性抗体的概念早在1960年就被提出，从理论萌芽至成果绽放，历经了岁月的漫长洗礼。由于技术限制双抗药物在前期发展较为缓慢，近年来随着双抗研发技术的成熟并快速发展，双抗已经成为抗肿瘤药物重要的研发方向。在肺癌领域，双特异性抗体改写了许多难治性肺癌患者的治疗格局。针对EGFR 20ins这类难治性突变类型，EGFR/MET双抗实现了不可靶向治疗的突破；对于复发SCLC这类难治性人群，DLL3/CD3双抗也为患者带来了崭新的希望。而今，全球首款PD-1/VEGF双特异性抗体新药来自中国，标志了我国在医药创新领域的重大突破，是令人倍感自豪的里程碑事件。

根据HARMONi-A研究的优异结果，依沃西单抗已经开创了EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗的新时代。另外，依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头的三期临床研究也初步披露了阳性结果，有望在PD-L1表达阳性NSCLC的一线治疗中取得更大的突破。依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗的III期临床研究也正在进行，其在局晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗中具有广阔的应用前景。此外，依沃西单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC显示了令人鼓舞的初步疗效，并计划在局限期SCLC开展III期研究，未来有望为SCLC患者带来更大的突破。

除了在肺癌领域内针对不同患者群体的深入探索外，凭借双特异性抗体独特的便捷性与安全性优势，依沃西单抗在联合用药方案的探索上也有着更为广阔的空间，如与抗体偶联药物的联合应用，以及双抗之间的强强联手，这些前沿布局为双抗的应用带来了更多值得期待的可能。我们期待随着研究的深入和数据的积累，依沃西单抗能够展现出更加亮眼的表现，为患者带来更多治疗选择和希望。

目前，国内外还有多项双抗类药物处于早期临床研发或临床研究验证阶段，多数药物距离上市可能还有较长的一段路要走，目前肺癌领域双抗的开发仍面临靶点选择、临床研究设计、副作用以及预测疗效标志物等诸多方面的问题，我们也期待着双特异性抗体技术的不断进步，为抗肿瘤治疗带来越来越广阔的前景。

结语

双特异性抗体研发的突破性成就，是中国创新力量走向世界舞台的重要一步。依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体新药，不仅在EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗中开创了新时代，更在多个难治性肺癌患者群体中展现出显著的治疗潜力。随着双抗技术的不断突破和临床研究的持续深入，我们满怀期待，相信更多创新性药物将为患者带来全新的治疗选择和希望，进一步拓宽抗肿瘤治疗的前景。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro

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苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤外科

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王核兰

烟台市福山区人民医院 | 肿瘤内科

依沃西单抗开启肺癌治疗新篇章

08月17日

朱晓华

玉环市第二人民医院 | 肿瘤内科

有没有可能做一个依沃西单抗联合化疗，对比orient 31治疗组的临床研究，而不是简单的和化疗组对比临床研究。如果能得出阳性结果，这就是EGFR-TKI耐药之后的标准治疗模式了。