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HER2低表达转移性乳腺癌的ADC序贯治疗:法国真实世界研究洞见

07月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月，British Journal of Cancer在线发表了一项关键研究，由法国图卢兹癌症中心F. Poumeaud等人领衔^[1]，旨在探讨在HER2低表达转移性乳腺癌患者中，2种抗体药物偶联物（ADC）序贯使用的疗效。【肿瘤资讯】特此整理研究的主要内容，以飨读者。

研究背景

转移性乳腺癌（MBC）是一类异质性恶性肿瘤，包含不同生物学特征和预后特性的实体癌症^[2]。传统上，治疗决策通常基于常规的组织病理学因素。近年来，HER2低表达乳腺癌这一亚型受到了广泛关注，因为它在临床上缺乏明确的治疗指南。HER2低表达指的是肿瘤细胞表面HER2蛋白表达水平低于高表达标准，但高于阴性标准的情况^[2]。这种亚型的识别为开发新的治疗策略提供了机会，尤其是针对HER2低表达的靶向治疗。

抗体-药物偶联物（ADCs）是一类新型靶向治疗药物，通过连接一个特异性抗原的抗体骨架与一种强效细胞毒性剂（有效载荷）而组成。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了两种用于HER2- MBC的ADCs：戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd）^[3,4]。

T-DXd是一种基于曲妥珠单抗的ADC，包含一个抗HER2抗体、一个可裂解的四肽连接子以及一种新型拓扑异构酶1抑制剂（exatecan衍生物）^[3]。SG则是一种以滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）为靶点的ADC，连接了伊立替康（SN-38）的高效代谢产物（一种拓扑异构酶1抑制剂）^[4]。

根据最新的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，建议在HR+/HR-和HER2低表达MBC患者中依次使用SG和T-DXd^[5]。然而，这种治疗序列在任何临床试验中尚未被验证。到目前为止，关于具有相同有效载荷的两个ADCs的连续使用的真实世界数据仅在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上口头报告了几个小型回顾性队列研究^[6-8]。因此，研究者开展了这项大型的法国多中心回顾性研究，以收集关于这两种ADCs在HER2低表达MBC患者中连续使用疗效的真实世界数据。

研究方法

本研究为一项多中心、回顾性研究，纳入了在法国25个癌症中心治疗的179例HER2低表达MBC患者。患者的治疗数据收集截至2023年10月16日，记录了患者的人口统计学信息、肿瘤特征、治疗情况和疗效评价。研究的主要终点是评估第二种ADC的无进展生存期 (PFS2)，次要终点包括第一种ADC的无进展间期 (PFI1) 和总生存期 (OS)。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存率，并使用Cox比例风险模型进行多变量分析。

研究结果

人群特征
共纳入 179 名患者，其中大部分为 HR 阴性（108 名，60.3%），其余为 HR 阳性（71 名，39.7%），详见表1。HER2 低表达状态主要通过转移性活检确定（169 名，94.4%）。中位年龄为 54 岁（范围 30-80 岁）。

表1. 基线人口统计学和特征图片1.png

治疗序列
在治疗序列中，多数 HR 阴性患者首先接受 SG（92.6%，100/108），而多数 HR 阳性患者首先接受 T-DXd（78.9%，56/71）。ADC2 的中位治疗线数为第五线化疗（范围 2-12），中位周期数为 4 个周期（范围 1-16）。43 名患者在第一周期后需要减量。

无进展生存期（PFS2）
总体人群的中位 PFS2 为 2.7 个月（95% CI：2.4-3.3），其中 T-DXd 作为 ADC2 的患者为 3.1 个月（95% CI：2.6-3.6），而 SG 作为 ADC2 的患者为 2.2 个月（95% CI：1.9-2.7）（见图 1a）。对于接受 SG 作为 ADC1 的 TNBC 患者和接受 T-DXd 作为 ADC1 的 HR+ 患者，中位 PFS2 分别为 3.2 个月（95% CI：2.6-3.8）和 2.3 个月（95% CI：1.8-2.8）（见图 1b）。在 ADC1 和 ADC2 之间无中间治疗线的患者中，中位 PFS2 为 3.1 个月（95% CI：2.4-3.6），而有中间治疗线的患者为 2.6 个月（95% CI：2.0-3.1）（见图 1c）。

图片2.png 图 1. 不同亚组的PFS2和PFI1 Kaplan–Meier结果

次要终点
总人群的中位 PFI1 为 4.3 个月（95% CI：3.5-5.1）。对于接受 SG 作为 ADC1 的 TNBC 患者（n=100），中位 PFI1 为 4.9 个月（95% CI：3.9-5.5）；而对于接受 T-DXd 作为 ADC1 的 HR+ 患者（n=56），中位 PFI1 为 2.7 个月（95% CI：2.3-3.5）（见图 1d）。截至分析时，107 名患者仍然存活，72 名因癌症相关原因死亡。中位OS为 6.7 个月（95% CI：6.1-8.9），其中 TNBC 患者为 6.7 个月（95% CI：5.3-8.9），HR+ 患者为 8.0 个月（95% CI：4.8-未达到）。

临床交叉耐药性
ADC1 的客观缓解率（ORR）为 35.4%（9 名 CR 和 54 名 PR），而 ADC2 的 ORR 降至 19%（1 名 CR 和 27 名 PR）。对于 ADC1，有 72 名患者（40.4%）表现为初级耐药（PR1），而 106 名患者（59.6%）表现为次级耐药（SR1）。对于 ADC2，有 80 名患者（54.4%）表现为初级耐药（PR2），而 67 名患者（45.6%）表现为次级耐药（SR2）。初级耐药的发生率在 ADC2 上更高：分别为 54.4% 和 40.4%（见图 2）。

图片3.png 图 2: ADC1 和 ADC2 之间初级和次级耐药性的转变示意图

研究讨论

研究发现，尽管序贯使用具有相同载体的两种ADC的总体疗效有限，但仍有部分患者在第二种ADC治疗中表现出疾病控制。研究还观察到，第一种ADC治疗后对第二种ADC产生耐药的现象。多变量分析未能确定SG和T-DXd的最佳序列，但指出了进一步研究的必要性。此外，本研究还发现了潜在的耐药机制，如细胞内运输改变、溶酶体药物降解、药物外排泵等。

研究结论

本研究结果显示，使用相同载体的两种ADC序贯治疗在HER2低表达转移性乳腺癌患者中的疗效有限。然而，有一部分患者在第二种ADC治疗中表现出类似或更好的反应，提示需要进一步的研究以确定最佳的治疗序列和潜在的生物标志物。此外，需要进行前瞻性试验以更好地了解这些药物的耐药机制和战略性使用。

参考文献

1. Poumeaud F, Morisseau M, Cabel L, et al. Efficacy of administration sequence: Sacituzumab Govitecan and Trastuzumab Deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer. Br J Cancer. doi:10.1038/s41416-024-02766-9.
2. Tarantino P, Viale G, Press MF, Hu X, Penault-Llorca F, Bardia A, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023;34:645–59.
3. Modi S, et al. "Trastuzumab Deruxtecan in previously treated HER2-Low advanced breast cancer." N Engl J Med. 2022;387:9–20.
4. Goldenberg DM, et al. "Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)." Oncotarget. 2015;6:22496–512.
5. Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32:1475–95.
6. Huppert L, Mahtani RL, Fisch SC, Dempsey N, Premji S, Taylor A, et al. Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates (ADCs) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-low metastatic breast cancer (MBC): updated data and subgroup analyses by age, sites of disease, and use of intervening therapies. J ClinOncol. 2024;42:1083.
7. Abelman RO, Spring L, Fell G, Davis A, Hensing W, Ryan P, et al. Sequencing antibody-drug conjugate after antibody-drug conjugate in metastatic breast cancer (A3 study): multi-institution experience and biomarker analysis. CancerRes. 2024;84:PS08-0.
8. Raghavendra AS. Antibody-drug conjugates (ADCs) in breast cancer: real world analysis of outcomes. 2023.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-138643

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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序贯使用疗效有限！